Модуляция функции ГАМКа-рецепторов бензодиазепинами и барбитуратами
Отличительной чертой ГАМКа-рецепторов является их регуляция аллостерической модуляцией . ГАМКа-рецепторы имеют места связывания как минимум для двух классов модуляторов: бензодезепинов и барбитуратов ( рис. 14.4 ). Бензодиазепины, к которым относят диазепам ( валиум ) и хлордиазепоксид ( либриум ), являются транквилизаторами и мышечными релаксантами . Барбитураты, такие как фенобарбитал и секобарбитал , являются противосудорожнмми препаратами . И те, и другие вещества усиливают вызванные ГАМК хлорные токи . Причем бензодиазепины увеличивают частоту открывания ионных каналов, а барбитураты продлевают время пребывания каналов в открытом состоянии. Субъединицы альфа и бета ГАМКа-рецепторов имеют места связывания и для ГАМК, и для барбитуратов ( рис. 14.4 ); кроме того, экспрессия каждой из этих субъединиц в отдельности может приводить к образованию функционирующего рецептора. Бензодиазепины связываются с гамма2-субъединицей. Субъединица гамма должна экспрессироваться одновременно с альфа- и бета-субъединицами для того, чтобы образовался ГАМКа-рецептор, чувствительный к бензодиазепинам . Аффинность и специфичность каждого из мест связывания по отношению к их лигандам определяется не только внутренними свойствами субъединицы, но также ее взаимодействиями с другими субъединицами.
Предполагаемый нативный ГАМКа-рецептор представляет собой пентамер, состоящий из двух альфа, двух бета и одной гамма или дельта субъединиц. Следовательно, существующее разнообразие субъединиц является достаточным, чтобы образовать сотни различных рецепторов. Изучение распределения и свойств различных подтипов рецепторов и идентификация эндогенных лигандов, если таковые существуют, для мест связывания барбитуратов и бензодиазепинов являются областями активных исследований.
Рецепторы ГАМК (и рецепторы глутамата ) в ЦНС и сетчатке модулируются также цинком . Цинк в высоких концентрациях присутствует в некоторых синаптических пузырьках и высвобождается в период активности нейрона.
