Нейромедиаторы в центральной нервной системе: основные положения
Эта глава посвящена функциональной роли отдельных медиаторов в центральной нервной системе. Важные данные о функции медиаторов можно получигь из исследований их распределения в нервной системе, эффектов веществ, влияющих на их синтез, хранение, высвобождение или действие медиаторов, а также из экспериментов, в которых белки, участвующие в этих процессах, изменены с помощью мутаций или технологии нокаута. Такие исследования дают ключ к пониманию биохимических механизмов, лежащих в основе нарушения функций нервной системы, и предлагают новые пути их терапии.
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) обеспечивает тормозиые эффекты в ЦНС с помощью трех классов рецепторов. Наиболее распространенными являются ГАМКа-рецепторы . В ответ на действие ГАМК эти рецепторы увеличивают проводимость мембраны для ионов хлора . Активность ГАМКа-рецепторов модулируется антиконвульсантами , такими как барбитураты и бензодиазепины . Глутамат является основным возбуждющим медиатором в ЦНС . Он взаимодействует с двумя классами ионотропных рецепторов , различающихся по типу агонистов, которые могут их активировать, и по их относительной проницаемости для кальция . ГАМК и глутамат действуют также на метаботропные рецепторы .
Ацетилхолин действует как медиатор во многих отделах мозга через метаботропные мускариновые рецепторы . Кроме того, активность ЦНС модулируется через никотиновые рецепторы, расположенные в пресинаптической мембране . Базальные ядра переднего мозга осуществляют мощную и диффузную холинергическую иннервацию коры и гиппокампа . В холинергической системе базальных ядер проявляются выраженные дегенеративные изменения при болезни Альцгеймера , хотя это заболевание затрагивает и нейроны, высвобождающие другие медиаторы.
Действуя на ионотропные или метаботропные рецепторы , ATФ является модулятором или непосредственным медиатором синаптической передачи в ЦНС. Аденозин модулирует процессы передачи информации в ЦНС , взаимодействуя с метаботропными рецепторами.
Исследования болевой чувствительности вызвали значительный интерес к субстанции P и опиоидным пептидам . Субстанция Р высвобождается первичными афферентными волокнами , которые отвечают на болевой стимул. Энкефалин , опиоидный пептид высвобождаемый интернейронами спинного мозга , подавляет болевую чувствительность , блокируя высвобождение субстанции Р из окончаний первичных афферентов. Другие опиоидные пептиды действуют в синапсах мозга , изменяя наше восприятие боли . Помимо болевой чувствительности субстанция Р и опиоидные пептиды участвуют и в других функциях нервной системы.
Отличительной чертой распределения в ЦНС норадреналина , дофамина , адреналина , серотонина и гистамина является то, что лишь небольшое число нейронов высвобождает эти амины в качестве медиаторов. Однако эти нейроны настолько сильно разветвляются, что каждый нейрон посылает буквально тысячи отростков по всей ЦНС. Такая морфология сочетается с физиологической ролью моноамин-содержащих нейронов в модулировании синаптической активности в различных областях ЦНС, в результате чего они регулируют такие глобальные функции, как внимание , пробуждениe , цикл сон-бодрствование и настроение .
Сложность и пластичность синаптических связей в центральной нервной системе создают физический субстрат поведения . Поэтому знание медиаторов, участвующих в функционировании синапса, и механизма их действия является центральным моментом для понимания деятельности мозга. Кроме того, пути синтеза и распада каждого нейромедиатора представляют собой потенциальную мишень для фармакологических воздействий, позволяющих корректировать нарушения медиаторного баланса, возникающие при различных заболеваниях. Более широкие возможности для фундаментальных и клинических исследований появляются в связи с наличием большого разнообразия мембранных рецепторов для каждого типа медиаторов, идентифицированных при молекулярном клонировании. Однако новые знания, полученные методами молекулярной генетики, не могут быть использованы без установления принадлежности к определенному классу нейромедиаторов, механизма действия и распределения медиаторов в центральной нервной системе.
Материал этой главы в некоторой степени повторяет информацию, представленную в главе 3 и главе 13 . Здесь, однако, мы хотим обратить ваше внимание на типы нейронов, которые содержат различные медиаторы, и их распределение в центральной нервной системе. Начнем с методов выявления медиаторов, которые используются для картирования распределения нейронов, высвобождающих отдельные медиаторы. Эти методы суммарно представлены на рис. 14.1 . Они включают визуализацию медиатора как такового, мечение одного из белков, участвующих в синтезе, действии или деградации медиатора, и выявлении мРНК для этих белков. Идентификация предполагаемых генов позволяет создавать трансгенных животных или использовать антисенс-нуклеотиды (antisense nucleotides) для блокады специфичной мРНК. Безусловно, такая информация дает возможность предложить новые терапевтические воздействия для лечения дефектов центральной нервной системы методами генной инженерии и переноса генов.
