Рецепторы ГАМК
В ЦНС обнаружены три класса рецепторов ГАМК. Два из них, ГАМКа-рецепторы и ГАМКс-рецепторы , являются ионотропными рецепторами , а ГАМКв-рецепторы - метаботропными . Идентифицированы четыре типа субъединиц ГАМКа-рецепторов ( глава 3 ): альфа, бета, гамма и дельта. Субъединицы альфа и бета, каждая по отдельности или в комбинации, могут образовывать каналы в экспериментальных условиях. Каждый тип субъединиц объединяет множество различающихся между собой изоформ, поэтому разные комбинации субъединиц образуют рецепторы с разными свойствами. Распределение мРНК, кодирующей разные изоформы субъединиц рецепторов ГАМК , различается в разных отделах мозга, что предполагает наличие специфичности распределения подтипов рецепторов ГАМК в мозге. Как видно на рис. 14.3 , высокий уровень экспрессии подтипов субъединиц альфа1 и альфа6, но не альфа3, наблюдается в мозжечке . Определенная комбинация субъединиц ГАМК-рецептора, включающая альфа1-, бета2-, гамма2-субъединицы, более широко распространена в нервной системе, чем другие варианты. Установлено, что различный субъединичный состав рецепторов ГАМК вносит определенный вклад в фармакологическую гетерогенность нативных рецепторов.
В начале 1980-х годов в ЦНС были обнаружены медленные ответы нейронов на аппликацию ГАМК, нечувствительные действию бикукуллина . Такие медленные ответы вызывал баклофен , который не оказывает влияния на ГАМКа-рецепторы . Этот эффект связан с активацией метаботропных ГАМКв-рецепторов . Позднее был клонирован ген ГАМКв рецепторов . Он кодирует G-белок-сопряженный рецептор , имеющий семь трансмембранных доменов и сходный с метаботропным глутаматным рецептором ( глава 10 ). Постсинаптические ГАМКв-рецепторы активируют калиевые каналы внутреннего выпрямления ( GIRK или KirЗ.О ), тогда как пресинаптические ГАМКв-рецепторы подавляют активность потенциал-зависимых кальциевых каналов .
В биполярных клетках сетчатки наблюдаются быстрые ГАМК-зависимые изменения тока хлора , подобные тем, что имеют место при активации ГАМКа-рецепторов, но не чувствительные к бикукуллину (или баклофену ). Рецепторы, осуществляющие этот процесс, были названы ГАМКс-рецепторами . Эти рецепторы фармакологически, генетически и функционально отличаются от ГАМКа-рецепторов. ГАМКс-рецепторы особо чувствительны к аналогу ГАМК - цис-4-аминокротоновой кислоте . Два родственных гена ( rho1 и rho2 ) кодируют ГАМКс-подобный рецептор, экспрессирующийся в ооцитах Хепоpus , а субъединица rho2 была обнаружена в мозге повсеместно. Объединяясь вместе, субъединицы ГАМКа- и ГАМКс-рецепторов могут образовывать совершенно иной, функционально отличный класс рецепторов.
