Сигнализация через NO и CO
Окись азота (nitric oxide, NO) является водо- и жирорастворимым газом, образующимся из аргинина под действием NO-синтазы . NО - это медиатор , диффундирующий из цитоплазмы клетки, в которой он образуется, в соседние клетки, где он активирует гуанилатциклазу .
NO впервые был описан как регулятор кровяного давления, опосредующий расширение сосудов при воздействии ацетилхолина (АХ). Взаимодействие АХ с мускариновыми рецепторами на эндотелиальных клетках сосудов приводит к активации фосфолипазы С , образованию IP3 и освобождению ионов кальция из внутриклеточных депо ( рис. 10.15 ). Кальций связывается с кальмодулином и активирует NO-синтазу, приводя к образованию NO. NO диффундирует в соседние гладкомышечные клетки и стимулирует растворимую гуанилатциклазу , что приводит к увеличению концентрации внутриклеточного цГМФ . цГМФ, в свою очередь, активирует цГМФ-зависимую протеинкиназу . Фосфорилирование белков модулирует активность калиевых и кальциевых каналов , а также кальциевых насосов , приводя к уменьшению внутриклеточной концентрации кальция, что в конечном счете вызывает мышечное расслабление .
NO инактивируется в течение нескольких секунд, взаимодействуя с супероксидами и образуя комплексы с белками крови , например, с гемоглобином .
Выяснение сигнального пути, вовлекающего NO, привело к пониманию механизма действия нитроглицерина , который уже давно используется при лечении ишемической болезни сердца . Нитроглицерин является донором NO и особенно эффективен для расширения коронарных артерий . Его действие приводит к увеличению кровоснабжения сердца и устранению боли, возникающей при ишемической болезни сердца.
В мозге NO-синтаза связана с ионотропным NMDA-рецептором глутамата ( глава З ). Ионы кальция, входящие через активированный NMDA-рецептор, связываются с кальмодулином , и кальций-кальмодулиновый комплекс активирует NO-синтазу . Основным эффектом NO в мозге , так же как и в гладких мышцах , является стимуляция гуанилатциклазы .
NO вовлечен в разнообразные синаптические взаимодействия как у беспозвоночных, так и позвоночных животных.
Свойства монооксида углерода (CO) во многом схожи со свойствами NO. СО продуцируется оксигеназой гема , находящейся в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов и активирующейся при фосфорилировании протеинкиназой С . Легко растворимый в липидах и воде, СО диффундирует в близлежащие гладкомышечные клетки и стимулирует образование цГМФ , вызывая вазодилятацию . Помимо этого, NO-синтаза и оксигеназа гема были обнаружены в нейронах, располагающихся в стенках кишечника , и было показано, что NO и СО принимают участие в расслаблении гладкомышечных клеток кишечника . Специфическая форма оксигеназы гема (HO2) сконцентрирована в мозге и имеет такое же распределение, как и растворимая гуанилатциклаза , что предполагает участие СО в сигнализации в ЦНС.
Важной особенностью сигналов, опосредованных NО и СО, является то, что эти вещества не могут накапливаться в синаптических везикулах и освобождаться аксонными окончаниями в специфических местах, расположенных возле постсинаптической мембраны с соответствующими рецепторами. Вместо этого, NO и СО равномерно диффундируют от места их синтеза в близлежащие клетки, и их распространение лимитируется только их коротким временем жизни. Такой тип сигнализации, промежуточный между прямой синаптической передачей и освобождением гормонов эндокринными органами в кровеносное русло , называется паракринным . Очевидно, что специфичность такого рода эффектов паракринных сигналов зависит от распределения и свойств ферментов, активируемых или ингибируемых NO или СО.
