Синтез ГАМК
ГАМК синтезируется из глутамата глутаматдекарбоксилазой (GAD) . Эта реакция была впервые охарактеризована как часть так называемого ГАМК-шунта , т.е. серии реакций, в ходе которой альфа-кетоглутарат может быть преобразован в сукцинат ( рис. 13.9 ). ГАМК-шунт впервые был описан в качестве специфичного для мозга пути метаболизма глюкозы , который позволяет миновать часть реакций цикла Кребса (отсюда термин "шунт"). Данные о том, что ГАМК является основным тормозным медиатором в мозге , вместе с данными о том, что глутаматдекарбоксилаза обнаружена только в нейронах, высвобождающих ГАMK , свидетельствуют о том, что главная функция ГАМК-шунта не связана с метаболизмом глюкозы.
Кравитц с коллегами показали, что в тормозных нейронах коры физиологические уровни ГАМК ингибируют глутаматдекарбоксилазу, свидетельствуя о том, что отрицательная обратная связь регулирует накопление ГАМК. В мозге млекопитающих были найдены несколько дополнительных регуляторов синтеза ГАМК, включая АТФ , неорганический фосфат и кофактор пиридоксальфосфат .
В мозге присутствуют две формы глутаматдекарбоксилазы - GAD67 и GAD65 . GAD67 имеет высокое сродство к пиридоксальфосфату, и поэтому может быть активированно постоянно; у GAD65 - низкое сродство к пиридоксальфосфату, и ее активность может быстро регулироваться доступностью этого кофактора.
Мутантные мыши, у которых отсутствует GAD65, имеют нормальное поведение и нормальные уровни ГАМК, но они чуть более чувствительны к судорогам. Мыши, нокаутированные по гену GAD67 , демонстрируют значительное снижение уровня ГАМК в мозге и вскоре после рождения эти мыши умирают от сильного расщепления неба .
