Факторы роста семейства нейротрофинов
Наблюдения, описанные в предыдущем разделе, привели к анализу молекулярных механизмов действия факторов роста большим количеством исследовательских групп, включая руппы Леви-Монтальчини, Шутера, Тоенена и Барде ( Greene and Shooter. 1980 ). Они изучали такие вопросы, как свойства ФРН, свойства рецепторов на мембране, которые связываются с ФРН, и последующие метаболические события.
В слюнной железе ФРН присутствует в виде комплекса, состоящего из трех субъединиц: альфа, бета и гамма. Ответственной за выживание нейрона и его рост является бета-субъединица; она состоит их двух одинаковых белковых цепей, каждая из которых содержит 118 аминокислот и 3 дисульфидных мостика .
Сенсорные нейроны не только иннервируют свои мишени на периферии, но и направляют свои аксоны в ЦНС. Естественно возникает вопрос: существуют ли факторы, подобные ФРН, в центральной нервной системе? В самом деле, в экстракте из ЦНС был обнаружен белок, названный мозговым нейротрофическим фактором (МНФ, BDNF , brain-derived neurotrophic factor), который способствует выживанию нейронов дорзального спинного ганглия (ДСГ) в культуре и спасает их от гибели, если вводится in vivo эмбрионам в периоды естественной гибели нейронов. Очистка и описание свойств МНФ выявили у него высокую степень гомологии с ФРН, что показывает принадлежность ФРН и МНФ к одному семейству ростовых факторов, названное нейротрофинами. Молекулярно-генетические эксперименты помогли выявить еще несколько нейротрофинов - NT-3 , NT-4/5 и NT-6 . Все они состоят из димеров небольших основных белков, соединенных друг с другом бисульфидными связями между остатками цистеина . Димеры выглядят как симметричные белки с различными основными регионами, которые определяют свойства рецептора при его встраивании в мембрану ( рис. 23.34 ).
На ранних периодах развития, до того, как произойдет иннервация периферических мишеней сенсорными нейронами , клеткам нервного гребня и сенсорным нейронам в ДСГ и ганглии тройничного нерва необходимы МНФ и NT-3 для пролиферации, дифференцировки и выживания. На таких ранних стадиях нейротрофины, по-видимому, секретируются самими нейронами, либо мезенхимальными тканями , расположенными вдоль роста аксонов сенсорных нейронов. В более поздние периоды, после того, как аксоны достигают своих целей, сенсорные нейроны начинают экспрессировать рецепторы к ФРН и становятся зависимыми от ФРН, секретируемого их мишенями.
