Сфинголипиды: церамиды, ганглиозиды и канцерогенез
В отличие от общепринятого фосфоинозитольного пути [ Nishizuka J., 1984 ] предполагается механизм регуляции активности ядерной протеинкиназы С продуктами метаболизма сфингомиелина , в образовании которых принимает участие сфингомиелиназа [ Алесенко А.В., Филиппова Г.Н., 1989 ].
Активация сфингомиелиназы и фосфолипазы С в печени крыс через 30 мин при обратимом ингибировании синтеза белка с помощью циклогексимида (3 мг на 1 кг массы) предшествует индукции (через 1-2 ч) онкогенов с-fos и с-myc [ Филиппова Г.Н. et al., 1989 ]. Важно подчеркнуть, что для активации протоонкогенов необходимы макроструктурные перестройки в хроматине интерфазного ядра [ Терентьев А.А. et al., 1998 , 198 ]. В период активации протоонкогенов (2 ч после введения крысам циклогексимида) наблюдается последовательное включение генов c-fos , с-jun , с-mус , которому предшествует повышение степени конденсации хроматина (не чувствительного к ДНКазе). Эффект конденсации хроматина в процессе спонтанной малигнизации фибробластов мыши и утрата двух изоэнзимов лактатгидрогеназы обнаружены и авторами [ Кузьмина С.В., Стражевская Н.Б., 1970 ].
Предположительно в организме существует равновесие между двумя типами сфинголипидов - церамидами и ганглиозидами , которые имеют противоположный эффект на развитие опухоли.
Церамиды подавляют деление, регулируют апоптоз и являются супрессорами опухолевого роста [ Hannun Y.A., 1996 , Ji L. et al., 1995 , Riboni L. et al., 1995 , Bielawska A.E. et al., 1993 , Jayadev S. et al., 1995 , [ Дятловицкая Э.В. et al., 1997 ].
Ганглиозиды ( гликосфинголипиды , которые содержат в углеводной цепи остатки сиаловых кислот ) являются иммуномодуляторами, которые, понижая противоопухолевый иммунитет организма, стимулируют развитие опухоли. Сдвиг в сторону ганглиозидов может стимулировать рост опухоли. В связи с этим следует отметить, что из аденокарциномы человека изолировали новые ганглиозиды, содержащие sialyl-Le-структуру, которые могут быть потенциальными маркерами опухоли [ Kitagawa H. et al., 1993 ]. При старении в яичниках женщин после 45 лет наблюдаются резкие изменения в содержании церамидов и в составе ганглиозидов, т.е. уменьшается количество сиалозиллактозилцерамида (GMЗ) и увеличивается количество дисиалозиллактозилцерамида (GD3) [ Дятловицкая Э.В. et al., 1995 ]. При сдвиге молярного отношения церамид:GD3 в сторону ганглиозидов "защитная" функция церамидов уменьшается и, следовательно, этот показатель может быть одним из "факторов риска" появления опухолей в пожилом возрасте .
Действительно [ Дятловицкая Э.В. et al., 1997 ], в злокачественных опухолях яичника молярное отношение GM3:GD3 увеличивается в 2 раза (6 плюс-минус 0,9) по сравнению с доброкачественными опухолями и нормой (3,1 плюс-минус 1,0). Анализ жирных кислот показал, что по сравнению с нормой в церамидах злокачественных опухолей уменьшено содержание пальмитиновой кислоты [ Дятловицкая Э.В. et al., 1997 ], а сфингомиелины содержат больше ненасыщенных кислот [ Рылова С.Н. et al., 1998 ].
В нормальном яичнике главным сфингоидным основанием церамидов и сфингомиелинов является сфингенин , причем в равных количествах - 96%, а его дигидропроизводного - сфинганина - только 3% [ Рылова С.Н. et al., 1998 , Рылова С.Н. et al., 1997 ]. Однако в злокачественных опухолях яичника ( серозная , муцинозная и гранулезоклеточная ) количество сфинганина значительно увеличено в сфингомиелинах (20-40%), особенно в церамидах (35-50%), и эти различия зависят от типа опухолей. Это указывает на нарушение биосинтеза церамидов в опухолях на стадии превращения дигидроцерамида в церамид, что может быть связано с более медленным расщеплением последнего церамидазой. Авторы полагают, что одной из причин усиления пролиферации опухолевых клеток может быть изменение структуры сфингоидных оснований и жирнокислотных остатков в церамидах опухолей по сравнению с нормой. Эти данные подтверждены также на гепатоме 22 мышей, причем отмечено, что в регуляции апоптоза важен пул церамидов, образующихся при действии кислой сфингомиелиназы [ Рылова С.Н. et al., 1999 ].
Показано [ Riboni L. et al., 1995 ], что обработка клеток нейробластомы сфингозином , природным церамидом , С2-церамидом и сфингомиелиназой , которые увеличивали содержание церамидов, ингибирует пролиферацию и дифференциацию. Однако дигидроаналоги сфингозина, церамида и С2-церамида не имеют эффекта. Эти данные подтверждают специфическую биорегуляторную роль церамида в контроле роста и дифференциации нейробластомы .
