Сфинголипиды: передача клеточных сигналов
Впервые возможное участие сфинголипидов в передаче клеточных сигналов обнаружено в работе [ Hannun Y.A. and Bell R.M., 1987 ], где показано подавление активности протеинкиназы С при добавлении сфингозина in vitro. Сфингомиелин активирует протеинкиназу С [ Maltseva E.L. et al., 1989 ], ДНК-полимеразу и РНК-полимеразу , вызывает стимуляцию синтеза ядерной РНК , однако инкубация со сфингомиелиназой нивелирует этот эффект [ Умарова Г.Д. et al., 1992 ].
В ядрах регенерирующей печени крыс выявлена корреляция во времени между повышением активности сфингомиелиназы и синтезом ДНК и РНК [ Awad А.В. and Spector А.А., 1976 , Шабарчина Л.И. et al., 1975 ]. В период подготовки синтеза нуклеиновых кислот активность фермента была минимальной. В период синтеза РНК (4-6 ч) наблюдались резкая активация ядерной сфингомиелиназы, некоторое увеличение содержания церамида , значительное накопление сфингозина (в 2,5 раза) и увеличение активности РНК-полимеразы. В период синтеза ДНК (16-24 ч) также отмечено резкое повышение сфингозина (в 4 раза), сфингомиелина и церамида. Вместе с тем показано [ Жижина Г.П. et al., 1994 ], что сфингозин является высокотоксичным метаболитом и его накопление в ядрах печени коррелирует со степенью деградации ДНК, индуцированной фактором некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) . Сфингомиелиназа стафилококка стимулирует пролиферацию фибробластов ЗТЗ, синтез ДНК и повышает уровень церамидов [ Olivera A. et al., 1992 ]. Оказалось также, что N-гексаноилсфингозин и N-ацетилсфингозин в низкой концентрации активируют синтез ДНК. Аналогично С2- и С8-церамид-1-фосфаты ( N-ацетилсфингозин-1-фосфат и N-октаноилсфингозин-1-фосфат ) в концентрации 1-10 мкМ стимулируют синтез ДНК и клеточное деление фибробластов крыс [ Gomez Munoz A. et al., 1995 ]. Этот эффект блокируется клеточно-проницаемыми церамидами. Следовательно, короткоцепочечный церамид-1-фосфат может быть использован как новый внешний агонист для стимулирования синтеза ДНК. Однако в работе [ Abe A. et al., 1992 ] получен иной эффект короткоцепочечных церамидов. Именно, октаноилсфингозин ингибирует фосфохолинтрансферазу (синтезирует сфингомиелин), а октаноилглюкозилцерамид ингибирует бета-глюкозидазу и галактозилтрансферазу. При этом оба сфинголипида подавляют синтез ДНК, белка и активность протеинкиназы С. Возможно, различные эффекты церамидов зависят от их структуры и концентрации [ Дятловицкая Э.В., 1998 ].
Показано [ Olivera A. et al., 1992 ], что сфинголипиды являются медиаторами митогенных эффектов таких факторов роста, как инсулин , эпидермальный фактор роста и бомбезин .
Так, фактор роста или сфингозин (10 мкМ) независимо стимулируют синтез ДНК в мышечных клетках [ Jacobs L.S. and Kester A., 1993 ]. Циклоспорин (ингибитор синтеза сфинголипидов) подавляет синтез сфингомиелина и ДНК. Кроме того, фактор роста активирует фосфолипазу Д и синтез ДНК в клетках глиомы крыс, т.е. фосфолипаза Д и ее продукт - холин - могут играть важную роль в митогенной сигнальной трансдукции [ Zhang W. et al., 1992 ].
