Циклоспорин

Циклоспорин - один из новых, но уже нашедших широкое применение иммунодепрессантов. Его назначают до, во время и после трансплантации. Этот циклический пептид ингибирует синтез интерлейкина-2, подавляя таким образом активацию Т-лимфоцитов. В высоких дозах циклоспорин обладает нефротоксическим действием, а при длительном применении вызывает пневмосклероз . Несмотря на это, по сравнению с комбинацией преднизона и азатиоприна циклоспорин снизил отторжение трансплантированной почки в течение 1-го года на 10-15%. Отторжение трансплантатов в течение 1-го года при применении циклоспорина составляет 10-20%. На отторжение трансплантата в более поздние сроки циклоспорин не влияет. Циклоспорин (CsA) и FK506, широко используются при трансплантации, представляют собою высокоспецифические ингибиторы кальцинейрина и, следовательно, осуществляют блокирование активации T-клеток.

Циклоспорин связывается в цитозоле лимфоцитов циклофилинами (циклоспорин-связывающими белками) . Циклоспорин-циклофилиновые комплексы в соединении с кальций-зависимыми кальциневрин-кальмодулиновыми комплексами нарушают кальций-зависимую сигнальную трансдукцию . Факторы транскрипции , способствующие активации цитокиннового гена , представляют собой либо прямые, либо косвенные субстраты серин-треонин-фосфатазной активности кальциневрина. Эта ферментная активность уменьшается за счет связи циклоспорин-циклофилинового бимолекулярного комплекса с кальциневрином . Согласно этому механизму действия, циклоспорин подавляет раннюю активацию Т-клеток ( G0-фаза клеточного цикла ) и препятствует синтезу нескольких цитокинов , в частности, IL-2 . Без стимуляции IL-2 дальнейшая пролиферация Т-клеток подавляется, и уменьшается Т-клеточная цитотоксичность . Циклоспорин также оказывает иммуносупрессивное действие, стимулирует секрецию трансформирующего фактора роста бета-протеина (TGF-бета) . TGF-бета является мощным ингибитором стимулированной IL-2 Т-клеточной пролиферации и образования специфических для данного антигена цитотоксичных лимфоцитов. Циклоспорин не обладает цитотоксичностью или миелотоксичностью, но является специфическим для лимфоцитов. Эта специфичность щадит другие быстро делящиеся клетки и обеспечивает дальнейшее функционирование неспецифических защитных механизмов в организме пациента.

Циклоспорин приобретает широкое распространение в ветеринарной медицине. Объединенная иммуносупрессия циклоспорина и преднизолона обеспечивает нормальную функцию МНС -несовместимых почечных аллотрансплантатов у кошек в течение более 6 лет. Циклоспорин в сочетании с азатиоприном , преднизолоном и антитимоцитами в сыворотке крови использовался для поддержания МНС-несовместимых почечных аллотрансплантатов у собак. Трансплантация костного мозга с успехом производилась у кошек с использованием иммуносупрессии циклоспорина. Циклоспорин также применялся для лечения резистентной к кортикостероидам аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении у собак. Циклоспорин содержится в одном из глазных препаратов ( оптиммун ) для лечения сухого кератоконъюнктивита у собак. Установлено, что циклоспорин (10-20 мг/кг в день) значительно уменьшает размеры и глубину перианальных свищей у собак . После 6-8 недель лечения большинству собак не требуется дальнейшее медикаментозное и хирургическое лечение.

Циклоспорин выпускают в двух оральных формах: сандиммун и неорал ( сандоз , East Hanover, NJ). Оба препарата содержат циклоспорин в концентрации 100 мг/мл, но не являются биологически эквивалентными. Сандиммун в своей основе содержит оливковое масло, и адсорбция циклоспорина требует эмульсирования данного препарата желчными солями и переваривания ферментами поджелудочной железы . Процент абсорбции может составлять по крайней мере 4%, и существуют огромные колебания в дозах во всех уровнях цельной крови среди представителей одного и того же вида животных. Неорал является микроэмульсионным преконцентратом циклоспорина, который становится микроэмульсией при соприкосновении с желудочно-кишечными жидкостями. Эта микроэмульсия абсорбируется непосредственно через кишечный эпителий, еще больше укрепляя и делая устойчивой концентрацию препарата в крови. При замене сандиммуна неоралом в качестве лечения у большинства кошек с почечным трансплантатом уменьшалась доза препарата, необходимая для поддержания нужного его уровня в цельной крови. Кроме того, кошкам с почечным трансплантатом давали сандиммун в дозе 10-15 мг/кг в течение 24 часов для начала иммуносупрессии во время операции. Для достижения той же концентрации циклоспорина в цельной крови (около 500 нг/мл) неорал вводят в дозе 1-4 мг/кг в течение 24 часов. Неорал является более эффективным иммуносупрессантом, чем сандиммун, из-за более полной абсорбции, которая обеспечивает более устойчивую и предсказуемую концентрацию препарата в крови. Кроме того, он более экономичен в применении.

Для достижения иммуносупрессии у собак рекомендовано обеспечивать концентрацию препарата в цельной крови на 12 часов (измерения проводились непосредственно перед последующей оральной дозой) по крайней мере 500 нг/мл. При приеме сандиммуна для поддержания такой концентрации потребуется оральная доза 10-25 мг/кг в течение 24 часов, поделенная на два приема. Неорал можно начинать с дозы 5-10 мг/кг в течение 24 часов, поделенной на два приема. При любой формуле препарата в случае желудочно-кишечного воспаления придется увеличить дозу, и концентрацию препарата в крови нужно будет измерять через 24-48 часов после начала лечения, чтобы убедиться в достижении необходимой его концентрации в крови. Концентрацию циклоспорина в крови во время лечения нужно измерять через периодические отрезки времени. Для уменьшения стоимости циклоспорина, требуемого для лечения собак средних и больших размеров, рекомендуют в добавление к циклоспорину вводить кетоконазол в дозе 10 мг/кг в течение 24 часов. Кетоконазол препятствует метаболизму циклоспорина в печени и сокращает требуемую дозу циклоспорина на 60%. Автор не встречался с какими-либо токсичными действиями в результате совместного применения этих препаратов, но имеются сообщения, что частое применение кетоконазола у собак может привести к образованию катаракты .

Для достижения иммуносупрессии с помощью циклоспорина у кошек следует обеспечивать концентрацию препарата в цельной крови на 12 часов, равную 250-500 нг/мл. При приеме сандиммуна для поддержания такой концентрации потребуется оральная доза 4-15 мг/кг в течение 24 часов в два приема. Неорал можно начинать с дозы 1-5 мг/кг в течение 24 часов в два приема. И снова очень важно измерять концентрацию препарата в крови через 24-48 часов после начала лечения, чтобы убедиться в достижении необходимой его концентрации в крови. Концентрацию циклоспорина в крови также нужно измерять периодически во время курса лечения.

Концентрацию циклоспорина в цельной крови или в плазме крови можно определить по жидкостной хроматографии высокого давления, флюоресцентному поляризационному иммуноанализу и специфическому радиоиммуноанализу моноклональных антител. Многие медицинские центры, которые обслуживают больных людей, производят анализы циклоспорина и могут обслуживать и животных. Лаборатория клинической патологии в Ветеринарном медицинском учебном госпитале Калифорнийского университета в Дейвисе готова производить анализ концентрации циклоспорина в цельной крови у животных с использованием радиоиммуноанализа моноклональных антител.

В отличие от людей, у собак и кошек циклоспорин не является нефротоксичным и гепатотоксичным, если только не будет достигнута его крайне высокая концентрация в крови (>3 000 нг/мл). Концентрация выше 1000 нг/мл ведет к потере аппетита у кошек. Если концентрация препарата 1000 нг/мл сохраняется в течение нескольких недель или месяцев, могут возникнуть бактериальные и грибковые инфекции . Как и у людей, циклоспорин может способствовать развитию новообразований, особенно лимфом , у кошек и собак. Применение высоких доз (1-2 мг/кг в течение 24 часов) преднизолона вместе с циклоспорином увеличивает риск образования опухолей. Как и у людей, циклоспорин приводит к заметному увеличению роста волос у некоторых кошек с установленным почечным трансплантатом.

Циклоспорин обладает довольно неприятным вкусом для людей и животных, поэтому препарат нужно применять в желатиновых капсулах. Фирма Sandoz поставляет капсулы, содержащие 25 или 100 мг циклоспорина. Для большинства кошек эти капсулы слишком велики. Рекомендуется помещать оральный раствор в желатиновые капсулы N0 или N1. Некоторые кошки нуждаются в очень малой дозе циклоспорина: 1-3 мг/на дозу. Измерения и прием столь небольших доз (0,01-0,03 мл) очень сложны и могут оказаться неточными. Сандиммун можно растворять и хранить в подсолнечном масле 1:10. Неорал растворяют в любом оральном растворе, но его нужно принимать сразу после растворения, поскольку это микроэмульсионный концентрат. Неорал можно растворять в водопроводной воде.

Циклоспорин также бывает во внутривенном растворе ( сандиммун в/в), который нужно растворить в 0,9%-ном растворе натрия хлорида или 5%-ном декстрозы в воде. Дозу в 6 мг/кг применять в течение 4 часов, рассчитанную на необходимое количество жидкости. Внутривенно циклоспорин назначается при отторжением органов при остром гемолитическом кризе или если пациент не переносит оральных медикаментозных препаратов.

Циклоспорин является сильным ингибитором Т-клеточной активации. В ветеринарной дерматологии циклоспорин применяется системно у животных при лечении листовидной пузырчатки (с ограниченным успехом) и аденита сальных желез в дозе 5 мг/кг 2 раза в день. Автор временно применял циклоспорин при дискоидной красной волчанке и идиопатической стерильной гранулеме в области морды или спинки носа домашнего животного. Препарат выпускают в виде 1%-ной или 2%-ной мази или раствора и в небольшом количестве наносится на область поражения 2-3 раза в день до появления положительной реакции (обычно в течение 1-2 месяцев), после чего частоту применения сокращают до минимальной возможной дозы. Побочные эффекты встречаются редко, хотя, учитывая иммуносупрессивную природу препарата, можно было ожидать появления локальной инфекции Demodex canis , Malassezia pachydermatis , дерматофитии и пиодермии при нанесении раствора среди участков кожи, покрытой шерстью. При местном применении не было отмечено побочных эффектов, характерных для системного применения препарата (например, нефротоксичность).

Ссылки:

Все ссылки