Лекарственные взаимодействия, повышающие концентрацию лекарств
К взаимодействиям, повышающим концентрацию лекарственных веществ, относятся:
- Торможение метаболизма.
- Снижение почечной экскреции.
- Одновременное угнетение нескольких механизмов элиминации.
I.Торможение метаболизма.
Если лекарственное вещество элиминируется преимущественно путем метаболизма, то торможение последнего приведет к снижению клиренса , удлинению Т(1/2) и накоплению вещества при повторных введениях. Это может вызвать побочные эффекты.
Циметидин - мощный ингибитор окислительного метаболизма многих лекарственных средств, в том числе - варфарина , хинидина , нифедипина , лидокаина , теофиллина и фенитоина . При назначении этих средств вместе с циметидином наблюдались побочные эффекты, порой довольно тяжелые.
Циметидин сильнее ингибирует микросомальные ферменты печени, чем ранитидин , но менее активен как Н2-блокатор . В дозе 150 мг 2 раза в сутки ранитидин не угнетает окислительный метаболизм большинства лекарственных средств; если же снижение элиминации последних и наблюдается, то в значительно меньшей степени, чем при приеме циметидина, и без существенных клинических последствий. Однако в дозах выше 150 мг ранитидин может тормозить окислительный метаболизм.
Фамотидин и низатидин не вызывают клинически значимого торможения окислительного метаболизма.
Зная, какие изоферменты цитохрома Р450 отвечают за метаболизм того или иного препарата, можно понять и предсказать взаимодействия этого препарата с другими лекарственными средствами. Так, в метаболизме циклоспорина , хинидина , ловастатина , варфарина , нифедипина , лидокаина , терфенадина , астемизола , цизаприда , эритромицина , метилпреднизолона , карбамазепина , мидазолама и триазолама участвуют изоферменты цитохрома Р450 семейства IIIA . Эритромицин , кетоконазол и итраконазол - мощные ингибиторы этих изоферментов. Такое же действие оказывают флуконазол в повышенных концентрациях (при назначении высоких доз или почечной недостаточности ), ряд антагонистов кальция ( дилтиазем , никардипин и верапамил ), а также некоторые из субстратов изоферментов семейства IIIA - например, циклоспорин . Последний может вызывать тяжелые побочные эффекты, если его метаболизм дополнительно подавлен из-за одновременного приема эритромицина , кетоконазола , дилтиазема , никардипина или верапамила . Одновременный прием ловастатина с эритромицином или циклоспорином может приводить к тяжелой миопатии с рабдомиолизом . По-видимому, и другие ингибиторы изоферментов семейства IIIA способны замедлять элиминацию ловастатина . При подавлении этих изоферментов кетоконазолом , итраконазолом или эритромицином терфенадин , астемизол и цизаприд могут вызвать пируэтную тахикардию .
Таким образом, при назначении эритромицина , кетоконазола и итраконазола всегда надо помнить об их возможном взаимодействии с препаратами, метаболизируемыми изоферментами семейства IIIA .
Изофермент IID6 , участвующий в метаболизме дебризохина , значительно ингибируется хинидином , некоторыми нейролептиками ( хлорпромазином , галоперидолом ) и флуоксетином . Обезболивающий эффект кодеина обусловлен его превращением под действием этого изофермента в морфин . У лиц с высокой активностью изофермента IID6 обезболивающий эффект кодеина сильнее, но он в большей степени блокируется хинидином .
Дезипрамин элиминируется преимущественно за счет метаболизма с участием изофермента IID6, и поэтому его концентрация существенно повышается при одновременном приеме хинидина , флуоксетина , хлорпромазина и галоперидола .
Помимо печеночного существуют и другие пути метаболизма лекарственных веществ. Так, азатиоприн превращается в активный метаболит меркаптопурин , который, в свою очередь, окисляется ксантиноксидазой до 6-тиомочевой кислоты . Если одновременно с азатиоприном или меркаптопурином назначается аллопуринол - мощный ингибитор ксантиноксидазы, - то возможны опасные побочные эффекты (угнетение кроветворения).
Вот некоторые препараты, ингибируюшие метаболизм других лекарственных средств (последние приведены в скобках): амиодарон ( варфарин , хинидин ), изониазид ( фенитоин ), клофибрат ( фенитоин , толбутамид ), метронидазол , триметоприм/сульфаметоксазол ( варфарин ), фенилбутазон ( варфарин , фенитоин , толбутамид ), этанол в больших количествах ( варфарин ).
II.Снижение почечной экскреции.
Многие лекарственные вещества секретируются канальцевыми системами транспорта органических анионов. Угнетение этих систем может привести к накоплению подобных веществ. Конкурентными ингибиторами канальцевого транспорта органических анионов являются фенилбутазон , пробенецид и салицилаты . Последние, например, снижают почечный клиренс метотрексата , что приводит к его токсическому действию. Бензилпенициллин в значительной степени удаляется путем канальцевой секреции, и его элиминация снижается на фоне пробенецида .
Угнетение канальцевого транспорта катионов циметидином приводит к снижению почечного клиренса прокаинамида и его активного метаболита N-ацетилпрокаинамида .
III.Одновременное угнетение нескольких механизмов элиминации.
Сывороточная концентрация дигоксина повышается в присутствии хинидина . Это в основном обусловлено снижением почечной элиминации дигоксина, но частично и уменьшением его выведения с желчью. При назначении хинидина вместе с сердечными гликозидами повышается риск аритмий . Амиодарон , циклоспорин , итраконазол и верапамил также снижают клиренс дигоксина, повышая тем самым его сывороточную концентрацию.
