Азатиоприн (имуран)

Азатиоприн (имуран, Burroughs-Wellcome) - иммунодепресант , структурный аналог пурина (меркаптопурина), который метаболизируется в рибонуклеотидные монофосфаты. 

Азатиоприн оказывает более значительное действие на гуморальный , нежели на клеточно-опосредованный иммунитет . При лечении иммуно-опосредованных заболеваний у собак азатиоприн обычно назначался в сочетании с кортикостероидным препаратом и/или с циклофосфамидом . Азатиоприн применялся для лечения аутоиммунной тромбоцитопении , аутоиммунной гемолитической анемии , аутоиммунных кожных заболеваний , хронического гепатита , тяжелой формы миастении (myasthenia gravis) , иммуно-опосредованной гломерулопатии , хронического атрофического гастрита , системной красной волчанки и воспалительных заболеваний кишечника . Несмотря на сильную миелотоксичность азатиоприна при лечении кошек, данный препарат применялся у них для лечения аутоиммунных кожных заболеваний . При назначении в максимально переносимых дозах азатиоприн и преднизолон не подавляют эффективно реакцию отторжения почечных аллотрансплантатов, несовместимых с главным комплексом гистосовместимости у собак ( МНС ). Однако при приеме через день (1-5 мг/кг) в сочетании с циклоспорином азатиоприн применялся для успешного сохранения совместимых с МНС почечных аллотрансплантатов у собак.

Азатиоприн первоначально был разработан в качестве противоопухолевого препарата  и  в течение 20 лет был основой иммуносупрессивной терапии. Препарат подавляет синтез ДНК и РНК, в результате чего нарушается деление зрелых лимфоцитов. Поскольку митоз и пролиферация этих клеток - обязательные компоненты иммунного ответа, именно их нарушением, по-видимому, обусловлено иммуносупрессивное действие азатиоприна . Возможен и другой механизм - блокирование синтеза РНК (вероятно, мРНК), затрудняющее переработку антигена еще до стимуляции лимфоцитов. Однако на вторичный иммунный ответ азатиоприн почти не влияет. 

Азатиоприн часто применяется для лечения аутоиммунных заболеваний у людей и собак. Азатиоприн не всегда эффективно вызывает ремиссию при иммуноопосредованных кожных заболеваниях , и его нужно применять с сочетании с кортикостероидами . Поскольку азатиоприн используется для поддержания ремиссии, считается, что он как бы "экономит" стероидные препараты, позволяя врачу сократить первоначальную высокую иммуносупрессивную дозу кортикостероидов, применяемых для лечения, или вообще отменить их введение. Применение азатиоприна позволяет уменьшить многократно дозировку кортикостероидов; однако, следует подчеркнуть, что, по мнению автора, не было проведено контрольных исследований ни на людях, ни на собаках для подтверждения идеи лечения с "экономным" употреблением стероидных препаратов.

Чаще всего для собак применяемая доза азатиоприна составляет 2 мг/кг в день в течение 4-6 недель; затем частоту введения можно сократить и вводить его через каждые 48 часов. Азатиоприн выпускается в таблетках по 50 мг, которые легко разломить пополам. Он в полной мере проявляет свою эффективность, если его применять по крайней мере в течение 3-6 недель, и за этот период времени врач должен постепенно уменьшать дозу кортикостероидов, не теряя контроля над заболеванием.

Побочные действия встречаются относительно редко, однако можно наблюдать рвоту , дискразию костного мозга (в особенности тромбоцитопению ) и в редких случаях гепатотоксичность. Эти два последних побочных эффекта удивляют, поскольку азатиоприн успешно применялся у собак при лечении иммуноопосредованной тромбоцитопении, а также для вызова иммунной супрессии при экспериментальной трансплантации печени у собак. У людей увеличение миелосупрессии вызывает уменьшение активности одного из ферментов печени ( тиопурина метилтрансферазы ), применяемого организмом для детоксификации препарата. Насколько это соответствует его действию у собак, неизвестно. У людей аллопуринол нарушает действие другого важного фермента, метаболизирующего азатиоприн, ксантиноксидазы , что приводит к миелосупрессии, поэтому эти два препарата вместе нужно применять с большой осторожностью. Из-за возможных побочных эффектов, в течение первых нескольких месяцев лечения азатиоприном нужно раз в месяц проводить клинический анализ крови, подсчет тромбоцитов и определять содержание ферментов печени, а также желательно проводить вышеперечисленные анализы через каждые 3-6 месяцев после лечения. Некоторые специалисты рекомендуют более частое исследование крови для клинического исследования (например, через каждые 2-3 недели). Интерпретация показателей ферментов печени может оказаться сложной из-за увеличения щелочной фосфатазы вследствие сопутствующего применения кортикостероидов. Обычно быстрое увеличение аланинаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы более надежно указывает на возможное нарушение работы печени из-за применения азатиоприна.

Азатиоприн обычно назначают в дозе 1,5-2 мг/кг/сут в комбинации с циклоспорином , что позволяет снизить дозу последнего. Азатиоприн быстро разрушается в печени, поэтому коррекции дозы в зависимости от нарушения функции почек не требуется, хотя возможно накопление метаболитов азатиоприна. У некоторых больных с высокой чувствительностью к препарату (особенно при почечной недостаточности) развиваются лейкопения и, реже, тромбоцитопения . В таких случаях дозу снижают. В высоких дозах азатиоприн иногда вызывает желтуху , анемию и алопецию .

У больных, которым назначен аллопуринол , применяют меньшие дозы азатиоприна , так как подавление ксантиноксидазы замедляет его разрушение в печени. Лучше этой комбинации препаратов избегать.

Во многих клиниках вместо азатиоприна применяют микофеноловую кислоту . Этот препарат обладает сходным механизмом действия, оказывает умеренное токсическое действие на ЖКТ, но в меньшей степени угнетает кроветворение. В профилактике и лечении отторжения трансплантата микофеноловая кислота эффективнее азатиоприна .

Разрешен FDA к применению при ревматоидном артрите. В дозе 1,0-2,5 мг/кг/сут внутрь препарат эффективен у 70% больных. Действие развивается через 4-6 месяцев после начала лечения. Препарат довольно хорошо переносится, однако у 20% больных отмечаются желудочно-кишечные нарушения , у 15% - изменение биохимических показателей функции печени , изредка - панцитопения . Азатиоприн повышает риск гемобластозов , поэтому длительно его не назначают (при применении препарата в течение 20 лет гемобластозы возникают у 10% больных).

Основным осложнением, которое встречается при приеме азатиоприна, является супрессия костного мозга, которая может привести к лейкопении , анемии и тромбоцитопении . Также могут возникнуть острый панкреатит и гепатотоксичнсть.

Следует подчеркнуть, что, по мнению некоторых исследователей данный препарат противопоказан кошкам. Он может вызвать тяжелую миелосупрессию у них, даже в указанной дозе, которая может оказаться смертельной. Для кошек лучше использовать хлорамбуцил или соли золота .

Ссылки:

Все ссылки