Трансплантация печени: терапия, циклоспорин и такролимус
Циклоспорин подавляет раннюю фазу активации Т-лимфоцитов , действуя на специфические рецепторы и кальцийзависимые пути проведения клеточных сигналов. В результате тормозится транскрипция генов цитокинов , снижается синтез ФНОальфа , ИЛ-2 , ИЛ-3 , ИЛ-4 и других цитокинов . Кроме того, циклоспорин подавляет функции В-лимфоцитов . На быстро делящиеся клетки костного мозга препарат не влияет, чем отчасти обусловлена низкая частота системных инфекций в посттрансплантационном периоде. Наиболее частый и тяжелый побочный эффект циклоспорина - нефротоксический. Препарат вызывает повреждение почечных канальцев и спазм почечных артериол, выраженность которых зависит от его дозы. Поэтому при лечении циклоспорином важно постоянно наблюдать за функцией почек - это более надежный показатель, чем сывороточная концентрация препарата. Нефротоксический эффект обратим и может быть устранен путем снижения дозы препарата. К другим побочным эффектам относятся артериальная гипертония , гиперкалиемия , тремор , гирсутизм , нарушение толерантности к глюкозе , гипертрофия десен .
Такролимус, известный ранее как FK506, относится к макролидам и был выделен из почвенного гриба Streptomyces tsukubaensis . Такролимус имеет такой же механизм действия, как и циклоспорин, но по силе превосходит его в 10-100 раз. Сначала такролимус назначали лишь тем больным, у которых реакцию отторжения не удавалось подавить циклоспорином. Однако, по данным двух кооперированных контролируемых испытаний, применение такролимуса снижает частоту острых и хронических реакций отторжения, в том числе не поддающихся лечению. Выживаемость реципиентов и выживаемость трансплантата при использовании такролимуса и циклоспорина не различаются. Тем не менее такролимус значительно облегчает ведение больного в связи с меньшей частотой реакций отторжения, более редкой необходимостью в глюкокортикоидах , меньшей частотой бактериальных и цитомегаловирусной инфекций. Кроме того, такролимус лучше всасывается в ЖКТ, и потому его эффект более предсказуем. Это особенно важно в раннем постгрансплантационном периоде, когда из-за установленного в общий желчный проток Т-образного дренажа нарушается кишечно-печеночный кругооборот. Поэтому в большинстве центров предпочитают в качестве основного иммунодепрессанта использовать такролимус, причем назначают его внутрь.
В учреждениях, предпочитающих циклоспорин, используют его новую форму в виде микроэмульсии, которая лучше всасывается.
Такролимус не только более сильный иммунодепрессант, чем циклоспорин, но и более токсичный. Поэтому его чаще приходится отменять из-за побочных эффектов. Спектр побочных эффектов у него примерно такой же, как у циклоспорина. Самые частые побочные эффекты - нефротоксический и нейротоксический ( тремор , эпилептические припадки , галлюцинации , психоз , кома ), причем нейротоксичность у такролимуса выражена в большей степени, чем у циклоспорина.
Оба препарата могут стать причиной сахарного диабета .
Такролимус не вызывает гирсутизма и гипертрофии десен.
Из-за сходных побочных эффектов и подавления такролимусом элиминации циклоспорина эти два препарата вместе назначать нельзя.
Поскольку 99% введенного такролимуса метаболизируется в печени, при печеночной недостаточности его элиминация нарушается. Поэтому при первичной недостаточности трансплантата (из-за погрешностей в технике операции или недопустимо длительной ишемии) дозы такролимуса значительно снижают, особенно у детей.
Как циклоспорин, так и такролимус окисляются изоферментами IIIA цитохрома Р450. Лекарственные средства, вызывающие индукцию этих ферментов ( фенитоин , фенобарбитал , карбамазепин , рифампицин ), снижают сывороточные концентрации циклоспорина и такролимуса , а лекарственные средства, ингибирующие их ( эритромицин , флуконазол , кетоконазол , клотримазол , итраконазол , верапамил , дилтиазем , никардипин , циметидин , даназол , метоклопрамид , бромокриптин ), - наоборот.
Подобно азатиоприну , циклоспорин и такролимус повышают риск лимфопролиферативных заболеваний . Более того, эти осложнения развиваются быстрее, чем при лечении азатиоприном . Поэтому для иммуносупрессивной терапии оптимальным является сочетание циклоспорина или такролимуса с преднизоном или азатиоприном , при котором все препараты назначаются в уменьшенных дозах.
Если у реципиента печени функция почек была нарушена исходно либо ухудшилась во время трансплантации или в раннем постгрансплантационном периоде, применение циклоспорина и такролимуса может оказаться невозможным.
