Такролимус (FK506)

Такролимус, известный ранее как FK506, относится к макролидам и был выделен из почвенного гриба Streptomyces tsukubaensis .

Такролимус угнетает активацию и пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов за счет подавления продукции интерлейкина-2 и интерферона гамма. 

Несмотря на то, что такролимус (FK-506,  програф , Fujisawa USA, Dearfield, IL) отличается по своей структуре от циклоспорина , он обладает аналогичными механизмами действия. Такролимус связывается в цитозоле лимфоцитов с иммунофилином , FK-связывающим протеином ( FKBP ). Как и при циклоспорин - циклофилиновом комплексе, такролимус-FKBP комплекс связывается с кальциневрином и подавляет его фосфотазную активность. Это непосредственным и косвенным образом оказывает подавляющее действие на экспрессию ядерных регуляторных протеинов и генов Т-клеточной активации . Производится супрессия транскрипции цитокинов ( IL-2 , IL-3 , IL-4 и IL-5 , IFN-гамма , TNF-aльфа и гранулоцит-макрофагного колониестимулирующего фактора GM-CSF ), отвечающего за активацию лимфоцитов, равно как и экспрессию IL-2-рецепторов и IL-7-рецепторов.

Такролимус in vitro является в 50-100 раз более мощным ингибитором активации лимфоцитов, чем циклоспорин . Такролимус также подавляет В-клеточную пролиферацию и образование антител по непонятным механизмам. Такролимус уменьшает поражение печени при ишемии и повторной перфузии, подавляя, возможно, образования TNF и IL-6 гепатоцитами, и стимулирует регенерацию печени.

В проводимых экспериментах многие виды животных с аллотрансплантатом с успехом принимали лечение такролимусом в дозах в несколько раз меньше, чем дозы циклоспорина. Такролимус продлевает жизнь почечных, печеночных, поджелудочных, сердечных, легочных и васкуляризованных трансплантатов конечностей у грызунов , собак и нечеловекообразных приматов .

В отношении человека такролимус стоит выше циклоспорина по обратному ходу имеющих место реакций отторжения. Кроме того, стероидно-щадящее действие такролимуса значительнее, чем у сандиммуна , но не выше, чем у неорала . Токсичность такролимуса аналогична токсичности циклоспорина при его применении у людей.

Такролимус мало применяется и у ветеринарных пациентов или вообще не применяется, но, учитывая его эффективность в испытаниях, проводимых на животных, его можно с успехом применять для лечения широкого спектра иммуно-опосредованных заболеваний. Такролимус особенно эффективен при лечении иммуноопосредованной анемии , тромбоцитопении и артрита благодаря его подавлению синтеза антител , в добавление к подавлению Т-клеточной пролиферации . Несмотря на возможные преимущества такролимуса при лечении заболеваний у собак, основная проблема состоит в возможной токсичности препарата. Согласно сообщениям, доза в 0,16 мг/кг в день в/м или 1,0 мг/кг в день п/о является эффективной для продления срока жизни почечного аллотрансплантата собак породы бигль. Побочные эффекты включают анорексию , васкулит и кишечную инвагинацию . В исследовании, проведенном на беспородных собаках, те же самые дозы оказывались неэффективными для продления срока жизни почечного трансплантата, и у большинства собак развивался тяжелый васкулит, ведущий к фатальному инфаркту миокарда , почечной недостаточности и инвагинации . Комплексное лечение циклоспорином дает побочные эффекты и обладает меньшей токсичностью. Концентрация такролимуса в крови исследуется у людей в медицинских центрах с использованием моноклонального иммуноанализа. Эффективное содержание такролимуса в сыворотке крови у собак составляет около 0,1-0,4 нг/мл - примерно в 100 раз ниже, чем циклоспорина. Концентрация 2,0 нг/мл и более может привести к смерти.

Хотя препарат эффективен в более низких дозах, чем циклоспорин, однако также обладает нефротоксическим действием, поэтому пока не получил широкого распространения. Сейчас препарат проходит клинические испытания при трансплантации почки, печени и сердца. Предварительные результаты свидетельствуют, что такролимус высокоэффективен при остром и хроническом отторжении после трансплантации печени . Такролимус в большей степени, чем циклоспорин, отдаляет отторжение трансплантата и повышает выживаемость больных. Назначение такролимуса позволяет снизить дозу кортикостероидов, а иногда и полностью отменить их.

FK506 - ингибитор CaN .

Ссылки:

Все ссылки