NFAT: регуляция транскрипции IL-4
Данные о роли NFAT в регуляции транскрипции гена IL-4 не однозначны.
С одной стороны, показано, что как минимум два NFAT-белка, NFAT1 и NFAT2 , взаимодействуя с пурин-богатыми последовательностями промотора (Рo-Р5), существенно усиливают транскрипцию гена IL-4 [ Georas S.N., et al. (1998) , Li-Weber M., et al. (1997) , Burke T.F., et al. (2000) ]. Более того, выявлена прямая корреляция между количеством NFAT1 в ядре и экспрессией гена IL-4 в Т-лимфоцитах [ Hoey T., et al. (1995) ]. В пользу NFAT-зависимой активации транскрипции гена IL-4 говорит и блокада ее в присутствии CsA и FK506 [ McCaffrey, P.O. et al. (1993) ].
С другой стороны, имеется немало данных, указывающих на негативную роль NFAT-белков в регуляции транскрипции гена IL-4. Так, Т-лимфоциты трансгенных мышей, лишенных NFAT1 (NFAT1-/-), демонстрируют существенное повышение продукции IL-4 в ответ на стимуляцию овальбумином по сравнению с клетками нормальных (нетрансгенных) мышей в системах как in vitro, так и in vivo [ Viola R.B., et al. (1998) ]. Т-Лимфоциты дубль-негативных (NFAT1-/-/NFAT4-/-) животных отвечают на TCR-зависимую стимуляцию еще более выраженной экспрессией IL-4: продукция цитокина в культуре дубль-негативных Т-клеток в 75 раз выше по сравнению с таковой у клеток нормальных мышей при первичном и в 600 раз выше при вторичном иммунном ответе [ Ranger, A.M. et al. (1998) ].
Наиболее вероятным объяснением этого противоречия является показанная недавно способность NFAT1 ингибировать позднюю фазу транскрипции гена IL-4 [ Kiani A., et al. (1997) ]. В то время как у нормальных мышей стимуляция Т-клеток сопровождается временным повышением и последующим быстрым снижением уровня мРНК IL-4, в Т-лимфоцитах NFAT1-/- мышей количество IL-4-транскриптов в тех же условиях поддерживается на высоком уровне. Важно отметить, что эти результаты были получены как in vitro, так и in vivo при различных способах стимуляции клеток [ Kiani A., et al. (1997) ]. Поскольку время полужизни транскриптов было одинаковым в нормальных и МРАТ1-/- -клетках, высокий уровень IL-4-транскриптов в последних обеспечивается, очевидно, не за счет стабилизации мРНК, а за счет поддержания высокой скорости транскрипции гена [ Kiani A., et al. (1997) ].
Таким образом, NFAT-белки участвуют не только в инициации, но и в терминации транскрипции гена IL-4, в конечном итоге играя негативную роль в этом процессе. Молекулярные механизмы, ответственные за NFAT-зависимое ингибирование транскрипции IL-4, пока неизвестны. Вероятно, NFAT1 участвует в активации генов, продукты которых прямо или косвенно блокируют транскрипцию IL-4 на поздних стадиях иммунного ответа.
