Сиролимус (рапамицин)

Сиролимус (старое название - рапамицин) - макролид грибкового происхождения. Он угнетает пролиферацию Т-лимфоцитов под действием ИЛ-2 и других цитокинов. 

Сиролимус ( рапамун , Wyeth-Ayerst, Philadelphia, PA) представляет собой макроциклический антибиотик со структурой, похожей на такролимус , который также связывается в клеточном цитозоле с FKBP . Однако сиролимус и такролимус воздействуют на различные участки путей обмена сигнальной трансдукции . Иммуносупрессивная активность сиролимуса является до некоторой степени следствием блокирования сиролимус-FKBP комплексом активации 70-KD S6-протеинкиназ , участвующих в клеточной пролиферации . Сиролимус также подавляет киназную активность регуляторных протеинов дополнительного клеточного цикла , циклин-зависимую киназу-2 и циклин-зависимую киназу-4 . Сиролимус блокирует IL-2 и остальную сигнальную трансдукцию, вызванную фактором роста , и независимые от кальция CD28-B7 костимуляторные пути обмена. Если циклоспорин и такролимус блокируют Т-клеточную прогрессию клеточного цикла в G0 и G1-стадиях, сиролимус мешает клеткам продвигаться из стадии G1 в стадию S. Сиролимус блокирует Т-клеточную активацию IL-2 , IL-4 , IL-6 и стимуляцию В-клеточной пролиферации липополисахаридом (LPS) . Сиролимус подавляет синтез иммуноглобулина , вызванный интерлейкинами . Доказано, что сиролимус препятствует острому, ускоренному и хроническому отторжению кожных, сердечных, почечных, островковых (в поджелудочной железе) аллотрансплантатов, аллотрансплантатов тонкого кишечника у грызунов, кроликов, собак и свиней и трансплантатов у приматов, кроме человека. Также была доказана эффективность сиролимуса в аутоиммунных моделях: при инсулин-зависимом диабете и системной красной волчанке . Антагонизм сиролимуса к цитокинам и фактору роста не ограничивается клетками иммунной системы. Сиролимус подавляет пролиферацию фибробластов , эндотелиальных клеток , гепатоцитов и клеток мягких мышц , вызванную факторами роста, такими как тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и фактор роста фибробластов (FGF) . Сиролимус очень эффективен в предупреждении пролиферации во внутренних кровеносных оболочках сосудов в гладких мышцах ( артериосклероз ) после механического или иммуно-опосредованного повреждения артерий. Сиролимус прошел оценку в фазах I и II клинических испытаний по трансплантации человеческих органов. Усовершенствование метода, основанного на применении циклоспорина , привело к уменьшению острого отторжения почечного аллотрансплантата.

Ссылки: