Ревматоидный артрит: препараты, замедляющие прогресирование болезни
В группу лекарственных средств, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита, входят хлорохин , гидроксихлорохин , сульфасалазин , метотрексат , препараты золота , пеницилламин и азатиоприн . Лечение этими препаратами проводится под наблюдением ревматолога. Для своевременного выявления побочных эффектов необходимо регулярное обследование.
Средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, показаны при тяжелом, без ремиссий, течении заболевания и неэффективности НПВС . По современным представлениям, эти препараты необходимо назначать уже на ранних стадиях заболевания.
Хлорохин и гидроксихлорохин . Наименее выраженные побочные эффекты среди всех препаратов, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита, вызывает гидроксихлорохин. Он разрешен FDA к применению при ревматоидном артрите. В дозе 5-7 мг/кг/сут (обычно 400 мг/сут) внутрь препарат вызывает ремиссию у 20% и улучшение - у 50% больных. Однако его действие развивается только через 3-6 мес. Гидроксихлорохин можно назначать в сочетании с любым другим препаратом, замедляющим прогрессирование ревматоидного артрита. Показано, что применение гидроксихлорохина позволяет уменьшить дозу кортикостероидов, снижает уровень холестерина в сыворотке на 15-20%, угнетает адгезию и агрегацию тромбоцитов, но не увеличивает время кровотечения. Перечисленные эффекты гидроксихлорохина делают этот препарат особенно ценным при лечении больных, постоянно применяющих кортикостероиды. У 10% больных, принимающих гидроксихлорохин, отмечаются головная боль , тошнота , сыпь и гриппоподобный синдром , которые проходят вскоре после отмены препарата или снижения его дозы. Поскольку у 3% больных, принимавших препарат в течение 10 лет, развивается ретинопатия , каждые 6 мес больного должен осматривать офтальмолог. На раннем этапе изменения сетчатки обратимы.
При лечении хлорохином ретинопатия возникает гораздо чаще - у 10% больных, принимавших препарат не менее 10 лет, причем изменения сетчатки часто необратимы.
Сульфасалазин давно используется при ревматоидном артрите, хотя в США он до сих норе не разрешен к применению при этом заболевании. Сульфасалазин и гидроксихлорохин наиболее безопасные средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, однако сульфасалазин оказывает побочные действия несколько чаще, чем гидроксихлорохин. Основное противопоказание к применению сульфасалазина - его непереносимость. Начальная доза - 500 мг/сут внутрь, через 2 нед ее повышают до 1 г/сут, еще через 2 нед - до 1,5 г/сут и еще через 2 нед переходят на поддерживающую дозу - 2 г/сут. Поддерживающая доза для детей - 25-60 мг/кг/сут внутрь. У взрослых суточную дозу делят на 2 приема, у детей - на 3-4. Препарат эффективен у 50-70% больных, действие обычно развивается через 8-12 нед. Побочные эффекты - тошнота , потеря аппетита , олигозооспермия . Редкое, но опасное осложнение лечения сульфасалазином - агранулоцитоз .
Метотрексат - нитостатик , антагонист фолиевой кислоты - в настоящее время применяется чаще других средств, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита. Его назначают внутрь, п/к, в/м или в/в 1 раз в неделю. Препарат эффективен у 80% больных, действие развивается через 2-6 нед после начала лечения. Показано, что после длительного (в течение 5 лет) применения метотрексат отменяют реже, чем другие средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита.
Оптимальная доза метотрексата для лечения ревматоидного артрита не установлена. Начальная доза препарата обычно составляет 10 мг/нед. Эту дозу назначают однократно или делят на 2 приема с интервалом в 24 ч. В зависимости от выраженности терапевтического и токсического действия дозу можно увеличить до 20 мг/нед или уменьшить до 5 мг/нед. Пожилым и больным с ХПН препарат назначают в более низких дозах.
Побочные действия метотрексата делятся на ранние и отсроченные. К ранним относятся желудочно-кишечные нарушения (25%), язвы слизистой рта (15%) и головная боль (10%) в течение нескольких суток после применения препарата. Риск этих побочных действий можно уменьшить, снизив дозу или назначив препарат парентерально. Отсроченные побочные действия наблюдаются у 10-30% больных. Это анемия , лейкопения или тромбоцитопения , которые быстро проходят после снижения дозы метотрексата. Менее чем у 1% больных развивается лекарственный пневмонит - тяжелое осложнение лечения метотрексатом, которое может угрожать жизни больного. Изредкa наблюдается оппортунистическая инфекция ( грибковая , пневмоцистная и другие). Часто повышается активность АсАТ и АлAT (она становится максимальной на 3-й сутки после применения препарата). Каждые 8-12 нед (а в первые 2 мес лечения - каждые 2 нед) проводят общий анализ крови и определяют активность печеночных ферментов. Если активность АсАТ и АлAT превышает 100 ед, препарат отменяют. Лечение возобновляют через несколько недель, при этом препарат назначают в более низкой дозе.
Во время лечения метотрексатом полностью исключают прием спиртных напитков , в противном случае может развиться цирроз печени . Роль биопсии в диагностике цирроза печени спорна, однако большинство ревматологов рекомендует производить ее через несколько лет после начала лечения метотрексатом.
При необходимости хирургического вмешательства метотрексат отменяют за 2 нед до операции (для нормального заживления раны и снижения риска инфекционных осложнений) и вновь назначают через 2 нед после нее.
Препараты золота - уротиомалат натрия , ауротиоглюкоза и аурофин .
Уротиомалат натрия и ауротиоглюкозу вводят в/м глубоко 1 раз в неделю.
Дозы. Начальная доза - 10 мг/нед. В течение первых 4 нед ее посте- пенно доводят до 25 мг/нед, а за тем до 50 мг/нед. Препарат в дозе 50 мг/нед вводят до развития терапевтического или токсического действия. Терапевтическое действие обычно развивается через 3 мес от начала лечения. После его достижения препараты назначают в поддерживающей дозе - 50 мг каждые 2-4 нед. В течение 1-го года лечения у 75% больных наступает улучшение, у 25% - ремиссия заболевания. Если препарат неэффективен в общей дозе 1 г, его отменяют.
Побочные действия - сыпь , стоматит , угнетение кроветворения ( тромбоцитопения , а затем лейкопения и анемия ), поражение почек (первое проявление - протеинурия ). Угнетение кроветворения и нефротоксическое действие - показание к отмене препаратов золота. Перед каждой инъекцией обязательно осматривают кожу, проводят общий анализ крови и анализ мочи. Если появилась сыпь, введение препарата останавливают и возобновляют в более низкой дозе после исчезновения сыпи. При применении препаратов золота часто наблюдается эозинофилия , однако она не является предвестником их токсического действия на костный мозг. Изредка тромбоцитопение развивается через несколько месяцев после отмены препаратов золота. У 1 - 3% больных ауротиомалат натрия вызывает анафилактоидные реакции .
Ауранофин - препарат золота для приема внутрь. Его назначают по 3 мг 2 раза в сутки. По эффективности не уступает препаратам золота для в/м введения, но реже оказывает побочные действия. Самое частое среди них - понос .
Пеницилламин выпускают в таблетках и капсулах. Действие препарата развивается лишь через несколько месяцев после начала лечения. Побочные действия наблюдаются часто. У трети больных препарат неэффективен.
Дозы. Начальная доза у взрослых - 250 мг/сут внутрь в течение 4 нед. Каждый месяц дозу увеличивают на 125 мг/сут до максимальной - 1г/сут.
Побочные действия - угнетение кроветворения , поражение почек и поражение ЖКТ . Часто отмечается нарушение вкуса , однако оно исчезает после отмены препарата. Для раннего выявления тромбоцитопении , нейтропении , протеинурии и гематурии необходимо ежемесячно проводить общий анализ мочи и крови. При развитии любого из этих побочных действий препарат отменяют. Пеницилламин иногда вызывает лекарственный волчаночный синдром , который проходит вскоре после отмены препарата.
Азатиоприн - иммунодепресант , структурный аналог пурина. Разрешен FDA к применению при ревматоидном артрите. В дозе 1,0-2,5 мг/кг/сут внутрь препарат эффективен у 70% больных. Действие развивается через 4-6 месяцев после начала лечения. Препарат довольно хорошо переносится, однако у 20% больных отмечаются желудочно-кишечные нарушения , у 15% - изменение биохимических показателей функции печени , изредка - панцитопения . Азатиоприн повышает риск гемобластозов , поэтому длительно его не назначают (при применении препарата в течение 20 лет гемобластозы возникают у 10% больных).
Комбинации средств, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита. В последние годы некоторые ревматологи рекомендуют сначала назначать препараты, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, в высоких дозах, а затем - в поддерживающих при условии их применения в комбинации. Для оценки эффективности этой схемы лечения необходимы дальнейшие исследования.
