Лекарственные взаимодействия, снижающие концентрацию лекарств
К взаимодействиям, снижающим концентрацию лекарственных веществ, относятся:
- Уменьшение всасывания в ЖКТ.
- Индукция печеночных ферментов.
- Снижение клеточного захвата.
I.Уменьшение всасывания в ЖКТ.
Анионообменная смола холестирамин связывает в ЖКТ препараты тиреоидных гормонов и сердечные гликозиды , препятствуя тем самым их всасыванию. Возможно, это средство взаимодействует и с другими препаратами, поэтому желательно, чтобы между приемом холестирамина и других средств прошло не меньше 2 ч.
Ионы алюминия , содержащиеся в антацидных средствах , образуют нерастворимые комплексы с тетрациклинами , также препятствуя их всасыванию.
Двухвалентные ионы железа тоже подавляют всасывание тетрациклинов .
Каолин/пектин в суспензии связывает дигоксин , уменьшая его всасывание в 2 раза. Однако этот эффект не проявляется, если каолин/пектин принимать не раньше чем через 2 ч после дигоксина.
Кетоконазол - это слабое основание, диссоциирующее только в кислой среде. Поэтому Н2-блокаторы ( ранитидин , фамотидин и др.), снижающие кислотность желудочного содержимого, препятствуют диссоциации и всасыванию кетоконазола.
На всасывание флуконазола снижение кислотности желудочного содержимого не влияет.
Аминосалициловая кислота при приеме внутрь по неясному пока механизму снижает всасывание рифампицина .
II.Индукция печеночных ферментов.
Если главный путь элиминации препарата - метаболизм, то ускорение метаболизма приводит к снижению концентрации препарата в органах-мишенях. Большая часть лекарственных веществ метаболизируется в печени - органе с большой клеточной массой, высоким кровотоком и содержанием ферментов. Первая реакция в метаболизме многих препаратов катализируется микросомальными ферментами печени, связанными с цитохромом Р450 и содержащимися в эндоплазматическом ретикулуме. Эти ферменты окисляют молекулы лекарственных средств с помощью различных механизмов - гидроксилирования ароматического кольца, N-деметилирования, О-деметилирования и сульфоокисления. Молекулы продуктов этих реакций обычно более полярны, чем молекулы их предшественников, и потому легче удаляются почками.
Экспрессия некоторых изоферментов цитохрома Р450 регулируется, и их содержание в печени может увеличиваться под действием некоторых лекарственных средств.
Типичное вещество, вызывающее индукцию микросомальных ферментов печени, - это фенобарбитал . Так же действуют и другие барбитураты . Индуцирующий эффект фенобарбитала проявляется уже в дозе 60 мг/сут.
Индукцию микросомальных ферментов печени вызывают также рифампицин , карбамазепин , фенитоин , глутетимид ; она наблюдается у курильщиков , при воздействии хлорсодержащих инсектицидов типа ДДТ и постоянном употреблении алкоголя .
Фенобарбитал, рифампицин и другие индукторы микросомальных ферментов печени вызывают снижение сывороточной концентрации многих лекарственных средств, и в том числе - варфарина , хинидина , мексилетина , верапамила , кетоконазола , итраконазола , циклоспорина , дексаметазона , метилпреднизолона , преднизолона (активного метаболита преднизона ), стероидных пероральных контрацептивов , метадона , метронидазола и метирапона . Эти взаимодействия имеют большое клиническое значение. Так, если у больного на фоне непрямых антикоагулянтов достигается должный уровень свертываемости крови, но одновременно он принимает какой-либо индуктор микросомальных ферментов печени, то при отмене последнего (например, при выписке) сывороточная концентрация антикоагулянта возрастет. В результате может возникнуть кровоточивость.
Существуют значительные индивидуальные различия в индуцируемости ферментов метаболизма лекарственных средств. У одних больных фенобарбитал резко повышает этот метаболизм, у других - почти не влияет.
Фенобарбитал не только вызывает индукцию некоторых изоферментов цитохрома Р450 , но и усиливает печеночный кровоток, стимулирует секрецию желчи и транспорт органических анионов в гепатоцитах.
Некоторые лекарственные вещества могут усиливать также конъюгацию других веществ с билирубином .
III.Снижение клеточного захвата.
Производные гуанидина , используемые для лечения артериальной гипертонии ( гуанетидин и гуанадрел ), переносятся в адренергические нейроны благодаря активному транспорту биогенных аминов. Физиологическая роль этого транспорта - обратный захват адренергических медиаторов, но с его помощью могут переноситься против концентрационного градиента и многие другие сходные по структуре соединения, включая производные гуанидина.
Ингибиторы обратного захвата норадреналина препятствуют захвату этих препаратов адренергическими нейронами, блокируя тем самым их действие. Мощными ингибиторами обратного захвата норадреналина являются трициклические антидепрессанты . В связи с этим при одновременном приеме трициклических антидепрессантов ( дезипрамина , имипрамина , протриптилина , нортриптилина и амитриптилина ) и гуанетидина либо гуанадрела гипотензивный эффект последних почти полностью подавляется. Доксепин и хлорпромазин в меньшей степени блокируют обратный захват норадреналина, но и они оказывают дозозависимое антагонистическое действие по отношению к производным гуанидина. Так же влияет и эфедрин . У больных с тяжелой артериальной гипертонией подобные лекарственные взаимодействия могут приводить к неэффективности лечения, гипертоническому кризу и инсульту .
Гипотензивный эффект клонидина также частично подавляется трициклическими антидепрессантами . Клонидин действует на сердечно-сосудистый центр продолговатого мозга , вызывая снижение симпатического тонуса. Именно здесь его эффект и блокируется трициклическими антидепрессантами.
