Вирусный мутагенез: Участие клеточных механизмов
Анализ особенностей вирусного мутагенеза, в первую очередь отсутствие локусоспецифичности , а также полный параллелизм между мутагенным и трансформирующим действием, дает все основания считать, что вирусы, эти "живые" канцерогены, могут, подобно другим канцерогенам, вызывать мутации в любых клеточных генах, включая протоонкогены , превращая их тем самым в активные онкогены .
На возможность такого участия клеточных механизмов в определении отдельных этапов вирусного канцерогенеза указывает ряд независимых наблюдений.
Так, некоторые из индуцированных вирусом хромосомных перестроек, по-видимому, могут приводить к изменению экспрессии или инактивации клеточных генов. В ряде исследований отмечается связь специфических хромосомных аберраций в клетках человека, инфецированных дефектным по репликации штаммом SV40 , с иммортализацией ( Naiman T., Canaani D., 1987 ) и способностью вызывать опухоли у животных ( Stacey M. et al., 1990 ), что может служить косвенным подтверждением мутагенной активации вирусом SV40 клеточных протоонкогенов.
В пользу предположения о роли мутаций генома клетки-хозяина в вирусном канцерогенезе свидетельствуют также данные о поддержании трансформированного состояния клетки, вызванного вирусом, но с последующей утратой или репрессией вирусного генома. Многочисленные данные говорят о мутационной природе трансформирующего действия вирусов группы герпес . Показано, что опухоли и трансформированные клеточные линии, возникшие под их влиянием и сохраняющие злокачественный фенотип, не несут вирусных последовательностей ( Pilon L. et al., 1985 , Pilon L. et al., 1986 , Schlehofer J.R., zur Hausen H., 1982 , Huszar D., Bacchetti S., 1983 , Galloway D.A., Mc.Dougall J.K., 1983 ).
Потеря геномов паповавируса SV40 и аденовируса Ad12 не влияет на поддержание и прогрессию малигнизации клеток, исходно трансформированных этими вирусами ( Brockman W.W. et al., 1987 , Kuhlman J., Doerfler W., 1983 ). Индуцированный Ad5 признак злокачественной трансформации - независимость роста от прикрепления к субстрату - возникал с частотой, характерной для мутационного процесса, и не зависел от постоянной экспрессии в клетках вирусного Т-антигена . На поздних пассажах все ( Bishop J.M., 1987 ) выделенные клоны становились Т-антиген-негативными, однако признак злокачественности стабильно сохранялся ( Bellett A., Younghusband H., 1979 ).
Для объяснения подобного сохранения клетками злокачественного фенотипа при утрате вирусных онкогенов была выдвинута гипотеза "hit-and-run", которая предполагает реализацию трансформирующего действия вируса через его мутационную активность ( Galloway D.A., Mc.Dougall J.K., 1983 ). А именно, вирус "ударил" по клеточной мишени, которой может являться протоонкоген или ген-супрессор, и "ушел", оставив наследственно закрепленное мутационное изменение, вызывающее неопластическую трансформацию.
Обнаружение мутагенной активности у вирусных онкогенов позволяет предположить, что активированные клеточные онкогены могут также обладать данным свойством. Возможное действие клеточных онкогенов в качестве генов-мутаторов может быть одной из причин повышенной генетической изменчивости опухолевых клеток. Поскольку канцерогенез является многоэтапным процессом, то факторы, повышающие мутабильность клетки, увеличивают вероятность активации новых онкогенов и, следовательно, продвижение клетки по пути злокачественного перерождения. Таким образом, обнаружение мутагенной активности у активированных клеточных онкогенов может иметь существенное значение для понимания процессов, приводящих к малигнизации.
