Онкогены: общие сведения

Онкоген (oncogene): продукт мутации клеточного гена (протоонкогена), в результате которой активируется одна из стадий превращения нормальной клетки в опухолевую. Действие онкогенов доминантно. Как, правило, протоонкогены в нормальных клетках вовлечены в процессы контроля клеточного деления и роста. Ряд вирусов содержат в геноме онкогены, которые приводят к опухолевой трансформации клеток. Иными словами, онкогены - это активированные вследствие мутаций или по другим причинам клеточные протоонкогены, продукты которых стимулируют одну из стадий раковой прогрессии клетки, действуя доминантным образом, или гены онкогенных вирусов , вызывающие малигнизацию клеток и образование раковых опухолей .  

Наследуемые нарушения регуляции генов вызывают рак. Эти гены определяют, когда клетки делятся, погибают и перемещаются из одной части тела в другую. В процессе канцерогенеза гены могут становиться активированными таким образом, что усиливают пролиферацию клеток или предотвращают клеточную гибель, или, наоборот, гены могут инактивироваться так, что они не могут более сдерживать эти процессы. Первый класс генов называется  онкогены, а второй - гены-суппрессоры опухолей ("tumor suppressor genes"). Между этими двумя классами генов существует взаимодействие, которое и приводит к образованию раковой опухоли.

Даже самый общий, с "птичьего полета", взгляд на проблему рака показывает, что речь идет об очень редком (на клеточном уровне) событии - трансформации одной клетки из миллиардов, о возникновении единичных клонов при действии массивных доз канцерогенных веществ или облучения на громадные клеточные территории либо об образовании одиночных опухолей при массовом заражении множества клеток опухолеродными вирусами. Причем каждое из этих воздействий (канцерогены, облучение) может вызвать либо классическую мутацию, либо изменения в генетическом аппарате клетки (интеграция вируса). Существование наследуемых опухолей и специфических хромосомных транслокаций в опухолях уже прямо свидетельствовало о генетическом повреждении как причине рака (транслокация - перенос участка одной хромосомы на другую). Стабильность злокачественных свойств в трансформированных клетках и их передача из клеточного поколения в поколение также говорили в пользу генетической природы злокачественности. Но самые прямые доказательства этого положения и пути для выявления конкретных генов, ответственных за опухолевую трансформацию, дали вирусы. Вирусная нуклеиновая кислота содержит гены, кодирующие структурные вирусные белки и белки, необходимые для размножения вируса (например, ревертазы у ретровирусов). Вирусные гены, как и клеточные гены, могут мутировать, создавая новые варианты вирусов. Среди таких мутаций встречаются термозависимые мутации, которые проявляются только при определенной (пермиссивной, то есть разрешающей) температуре. В начале 70-х годов были получены такие термозависимые мутанты вируса саркомы, которые трансформировали клетки только при пермиссивной температуре. Это значит, что один из генов вируса был активен только при такой температуре. Более того, свойства злокачественности этих клеток сохранялись только при пермиссивной температуре. Отсюда следовало, что одного гена вируса саркомы достаточно и для того, чтобы вызвать опухолевую трансформацию клетки, и для того, чтобы поддерживать ее. Инактивация этого гена в непермиссивной температуре возвращала клетку в нормальное состояние. Итак, в вирусе саркомы содержится один ген, вызывающий и поддерживающий злокачественность. Этот, тогда не идентифицированный еще ген был назван онкогеном, то есть опухолевым геном. Сравнение близких вариантов вируса, вызывающих и не вызывающих опухоль, то есть содержащих и не содержащих онкоген, прямыми молекулярно-биологическими методами позволило идентифицировать участок РНК в ретровирусе, содержащий этот ген, а затем и выделить его. Это было сделано в конце 70-х годов. Первый онкоген, названный src , был выделен из вируса куриной саркомы. Вскоре было показано, что искусственное введение гена src в генетический аппарат клетки трансформирует ее без вируса. Один-единственный ген, введенный в клетку, превращал ее в опухолевую! Вскоре после открытия src-гена были открыты и другие вирусные онкогены: myc , ras , abl и многие другие [Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева. 1986 ].

Стало ясно, что опухолевые вирусы вызывают опухоли не сами по себе, а внося в генетический аппарат клетки онкоген и закрепляя его в геноме клетки. Если онкоген удалить из генетического аппарата вируса, то вирус, не лишаясь способности размножаться и интегрировать с геномом клетки, утратит способность трансформировать клетки. Эти замечательные открытия, следовавшие одно за другим, поставили много новых вопросов. И главный среди них: а есть ли онкогены в опухолях невирусного происхождения? Ответ на этот вопрос был вскоре получен. Оказалось, что во всех нормальных клетках есть гены, очень близкие по структуре к вирусным онкогенам, - они были названы протоонкогенами [Альбертс Б., 1994]. Эти гены регулируют нормальное поведение клетки - ее ответы на ростовые факторы, на гормоны, нормальный темп и "расписание" ее делений. Протоонкогены находятся под тщательным и жестким контролем других генов. Мутации протоонкогенов выводят их из-под воздействия контролирующих генов, делают их автономными. Как правило, опухолеродное действие различных канцерогенных факторов приводит к постоянной, не выключающейся активности протоонкогена. Так, хромосомные транслокации ведут к тому, что протоонкоген попадает под контроль постоянно действующего в данной ткани гена, и он работает непрерывно, не давая клетке выйти из цикла делений ( myc ), или посылая непрерывные сигналы с мембраны в ядро ( ras ), или приводя к синтезу ростовых факторов, посылающих для той же клетки сигналы к делению ( аутокринная стимуляция ). Некоторые опухолевые вирусы сами по себе не содержат онкогена, но, встраиваясь в хромосому рядом с протоонкогеном, активируют его, вызывая его непрерывную активность ("вставочный" канцерогенез). Канцерогенные вещества и облучение обладают высокой мутагенной активностью, вызывая мутации в различных генах, в том числе и в протоонкогенах. Эти мутации могут вести либо к нарушению регуляции протоонкогена, и тогда он выходит из-под контроля, либо к изменению свойств белка, контролируемого этим геном. Вирусы вносят онкоген, как правило не регулируемый клеткой и, кроме того, контролирующий синтез онкобелка с измененными свойствами, и этот онкобелок вызывает уже те процессы, которые определяют характерное асоциальное поведение клетки. Активация онкогенов лежит в основе не только индуцированных канцерогенными веществами, вирусами и облучением опухолей, но и опухолей спонтанных. И здесь речь идет о спонтанных мутациях или мутациях, вызванных неким неидентифицированным фактором.

См. " Эпигенетические детерминанты при раковых заболеваниях ".

Ссылки:

Все ссылки