p53: репрессия транскрипции
В отличие от N-конца белка р53, необходимого для трансактивации, С-концевая часть молекулы р53 (с 330 или с 315 по 390 аминокислотный остаток), по-видимому, отвечает за способность р53 репрессировать транскрипцию своих генов-мишеней . Делеционный анализ р53 показал, что мутант с делецией по С-концу (с 327 по 393 аминокислотный остаток) способен к трансактивации, но не способен к трансрепрессии. Более того, экспрессия С-концевого домена р53 вызывает неспецифическую репрессию промоторов.
Транскрипционная репрессия является функцией С-концевой части молекулы р53 [ Shaulian, ea 1995 ] и отчасти обусловлена способностью связываться с базальным компонентом транскрипционного аппарата - фактором ТВР (ТАТА-Вох Binding Protein) [ Liu, ea 1993 ] и подавлением активности комплекса TFIID и TFIIID [ Caims, ea 1998 ]. Тем самым частично подавляется активность РНК-полимеразы II и РНК-полимеразы III . Кроме того, р53 репрессирует активность нескольких транскрипционных факторов, среди которых Spi1 [ Bargonetti, ea 1997 ], HIF-1 [ Blagosklonny, ea 1998 ], рецептор тироидного гормона [ Bhat, ea 1997 ], эстрогенный рецептор [ Yu, ea 1997 ] и транскрипционный фактор STAT5 [ Fritsche, ea 1998 ].
р53 дикого типа способен репрессировать широкий класс промоторов, содержащих ТАТА-box . Среди репрессируемых промоторов находятся промоторы вирусных и клеточных генов - c-jun , c-fos , b-актина , р53 , mdr1 и др. В тоже время р53 не влияет на активность промотора гена главного комплекса гистосовместимости класса 1 ( Ginsberg et al., 1991 ). Экспрессия 13S E1A приводит к снятию р53-зависимой репрессии транскрипции. Аденовирусный белок Е1А 13S взаимодействует с тем же райном TBP , что и р53, и конкурирует с р53 за связывание TBP ( Horikoshi et al., 1995 ).
р53 способен репрессировать транскрипцию большого числа генов, среди которых ген BCL2 [ Miyashita, ea 1994 ] и ген RELA [ Ravi, ea 1998 ], играющие ингибирующую роль в апоптозе ; ген MDR1 [ Chin, ea 1992 ], ген Hsp70 [ Agoff, ea 1993 ], ген актина [ Guenal, ea 1997 ], ген белка, связанного с микротрубочками - ген МАР4 [ Murphy, ea 1996 ] и ген p19-ARF [ Stott, ea 1998 ], продукт которого препятствует деградации р53 .
При фосфорилироваться киназами, которые работают на стадиях S и G2/M клеточного цикла фосфорилирование р53 резко усиливает его способность к взаимодействию с его мишенями в гене p21/WAF1 и гене GADD 45 . Способность к связыванию с другими генами при этом не меняется.
Ранее было показано, что сам по себе С-концевой домен р53 может проявлять свойства онкогена , в частности способен кооперировать с онкогеном ras в экспериментах по трансформации эмбриональных фибробластов ( Shaulian et al., 1992 ; Reed et al., 1993 ). С-концевой домен р53 может связываться с полноразмерным р53 дикого типа, и нарушать его транскрипционные свойства ( Shaulian et al., 1992 ). Не исключено, что С-конец конкурирует с полноразмерной молекулой р53 за некоторые белковые факторы. В пользу этого предположения свидетельствует тот факт, что С-конец ингибирует трансактивацию промоторов, вызванную экспрессией делеционного мутанта р53, не содержащего олигомеризационного домена .
