Трансформация: многостадийность и кооперация работы генов
Почему нужна многостадийность с точи зрения генов? Процесс взаимодействия клетки и угрожающих ей агентов, будь то вирус или мутантный "раковый" ген напоминает взаимоотношения полицейских и воров. Клетка, получив угрожающий сигнал, строит защитную реакцию. Неудивительно. Клетки за время эволюции должны были выработать защиту , чтобы выживать. Но, встретив защитный механизм, агрессор находит путь преодолеть его. Так происходит с мутантным протоонкогеном. Если протонкоген получает мутацию, превращающую его в онкоген , то клетка реагирует на это приостановой клеточного цикла и пытается эту мутацию исправить. Но тогда появляется вторая мутация, которая подавляет способность клетки останавливать свое деление [ Weinberg ea 1997 ]. Хороший пример дает изучение ras онкогена. Этот онкоген был открыт в 1970-х благодаря тому, что введение его в клетки незамедлительно приводило к их превращени в опухолевые. Противоречие многоступенатому характеру рака? В 1983 году было показано - нет противоречия. Просто те клетки, которые тогда использовали (это были хорошо известные клеточным биологам клетки мыши NIH3T3 ), уже имели предрасположенность к опухолевой трансформации. А вот если использовать нормальные клетки, скажем так, дикого типа, то ras онкоген неспособен их трансформировать. Клетка сопротивляется. Введение онкогена приводит к раннему синдрому старости (senescence) клеток . Senescence в переводе означает старость. Я бы лучше использовал термин анабиоз. Клетки не умирают, а замирают. Явление senescense известно давно, и я о нем уже упоминал выше. После многочисленных делений клетки в культуре перестают делиться, хотя на протяжении длительного времени после этого они остаются живыми. Какой-то механизм "cчитает" число клеточных делений и прекращает их после определенного количества.
Об апоптозе , как средстве избегать опухолевую трансформацию, мы говорили в предыдущих очерках. В случае апоптоза клетка предпочитает умереть, но не стать раковой. При senescence же она как бы впадает в анабиоз, сохраняя жизнеспособность Говоря более точно, возможно, клетка не полностью останавливает свой цикл, а очень сильно его замедляет. С молекулярной точки зрения процесс впадения в состояние senescense выглядит так. Клетка в ответ на экспрессию онкогена начинает накапливать большие количества двух белков: р53 и р16 .
На рис. 1 приведена схема клеточного цикла . р16 представляет собой известный инибитор циклинзависимых киназ , действующих на стадии G1 клеточного цикла. Эти киназы фосфорилируют ряд белков и, в частности, уже упомянутый RB белок . р53 включает синтез другого инибитора циклинзависимых киназ, р21 . P16 и р21 включают процессы, приводящие клетку в состояние senescence. Чтобы превозмочь эту защиту, этот блок, нужна мутация либо в р53 либо в р16. Инактивация р53 или р16 дает клетке возможность не впадать в анабиоз после определенного числа клеточных циклов. Клетки становятся бессмертными, иммортализованными . Инактивация именно этих генов очень часто наблюдается при различных спонтанных опухолях. Итак, первая мутация, активирующая ras, заставляет клетку защищаться, вторая преодолевает блок. Здесь следует отметить, что клетки, NIH3T3, которые использовали в первых опытах по трансформации ras онкогеном, к счастью для исследователей уже были иммортализованными. Они не давали клетке построить защиту после введения онкогена. Для исследователей это была удача. Она позволила обнаружить трансформацию. Расказанное выше дает пример, как и почему необходима кооперация онкогенов при опухолевом перерождении. Примеры кооперации активации ras и инактивации р53 мы увидим позже, когда будем говорить о раке толстой кишки , как примере многоступенчатости возникновения опухоли.
