Иммортализация неопластических клеток: введение
Иммортализация - свойство клеток делиться бесконечно долго, при сохранении зависимости от адгезии клеток к твердой подложке и от факторов роста, а также контактного ингибирования.
Чтобы образовать из одной клетки-родоначальницы сначала опухоль, а затем и метастазы, требуется очень большое число клеточных делений. Между тем хорошо известно, что существует механизм, ограничивающий число делений большинства нормальных клеток (заведомое исключение составляют стволовые клетки ).
В культурах in vitro фибробласты и эпителиальные клетки человека после 50-60 делений (так называемое " число Хейфлика ") необратимо останавливаются в G1- или G2-фазах клеточного цикла [ Hayflick, ea 1965 ] (этот феномен получил название "репликативное старение") (cм. обзоры [ Дункан ea 1997 , Вазири ea 1997 , Shay, ea 1997 , Garkavtsev, ea 1998 ]).
В основе работы такого счетно-ограничительного механизма лежит прогрессивное укорочение длины теломер в результате неполной репликации концевых участков хромосом в каждом из митотических циклов [ Olovnikov, ea 1973 , Harley, ea 1990 , 205 ].
По существующим представлениям остановка клеточного цикла обусловлена образованием "липких" концов хромосом, что вызывает их соединение и запуск реакций, аналогичных наблюдаемым при действии ДНК-повреждающих агентов [ Вазири ea 1997 ].
Однако в клетках с активной теломеразой - ферментом, осуществляющим элонгацию de novo теломерных повторов ДНК, или при активизации других, так называемых "альтернативных механизмов удлинения теломер", основанных, в частности, на нереципрокной рекомбинации их участков [ Holt, ea 1997 , Реддел ea 1997 ], может происходить отмена ограничения на число делений - "иммортализация" (приобретение бессмертия) [ Shay, ea 1997 , Garkavtsev, ea 1998 , Wynford-Thomas, ea 1997 , Greider, ea 1998 ].
Об этом свидетельствуют две группы фактов:
а) в отличие от нормальных тканей человека в клетках большинства опухолей,
как и в стволовых клетках, теломераза активна [ Shay, ea 1997 ,
Wynford-Thomas, ea 1997 , Greider, ea 1998 , Counter, ea 1992 ], и
б) трансдукция векторов, экспрессирующих
каталитическую субъединицу теломеразы (TERT) , увеличивает продолжительность жизни нормальныx человеческих клеток некоторых линий по крайней мере еще на 20 делений [ Bodnar, ea 1998 , Wang, ea 1998 ].
Нужно, наверное, упомянуть, что есть свидетельства взаимосвязанности процессов ингибирования апоптоза и активации теломеразы в раковых клетках [ Mandal ea 1999 ]. Перепроизводство белка Bcl-2 в раковых клетках сопровождается повышением уровня теломеразной активности.
