Многостадийность опухолевой трансформации: введение
Осознание многостадийной природы опухолевого превращения клетки пришло сравнительно недавно [Vogelstein ea 1993 ] , и только примерно в последнюю декаду стало возможным понять молекулярную природу происходящих при этом событий.
Вот как выглядят доводы в пользу многостадийности превращений, приводящих в конце концов к опухолевой трансформации клеток. Простые теоретические рассуждения приводят к мысли о многостадийном характере опухолеобразования. Действительно, примерно 1 из 109 нуклеотидов мутирует при каждом клеточном делении. Существует около 100 протоонкогенов . Длина кодирующей части одного гена в среднем примерно равна 3000 нуклеотидов. Длина кодирующих частей всех ста онкогенов - 300000. Это означает, что хотя бы один онкоген в 3000 клетках с высокой вероятностью получит мутацию в кодирующей области за одно деление этих клеток. Человек содержит примерно 1013 - 1014 клеток. Следовательно, в процессе развития организма должны возникать миллиарды клеток, несущих мутантные онкогены. Если бы одной мутации было достаточно для развития рака, то еще до рождения наш организм состоял бы из одних опухолей. Однако вероятность возникновения рака драматически возрастает с возрастом. Наиболее вероятным объяснением этой закономерности является то, что наступление рака - многостадийный последовательный процесс. Если такой ступенчатый процесс имеет место, то понятно, почему рак - это болезнь в основном пожилых людей - они успевают накопить необходимое количество мутаций. Другие эпидемиологические и клинические наблюдения также указывают на многоступенчатую природу рака. Например, у людей, подвергшиеся радиации, часто развивается рак, но он не образуется немедленно. Обычно задержка между облучением и возникновением злокачественной опухоли очень длительна. Что приводит к гипотезе, что облучение вызывает первую мутацию, но должны накопиться дополнительные повреждения генома клетки. Исключения из этой возрастной зависимости дают важные уроки (это как раз тот редкий случай, когда исключение действительно подтверждает правило). Они связаны с наследственными предрасположенностями к заболеванию.
Для полного превращения нормальной клетки в опухолевую в ней должно накопиться 5-10 мутаций. На каждом этапе скорость пролиферации мутантной клетки несколько возрастает, что приводит к увеличению числа ее потомков по сравнению с потомством соседних клеток. Рис. 84.7 иллюстрирует гипотезу Питера Ноуэлла , согласно которой одна клетка дает начало клону опухолевых клеток в результате серии последовательных повреждений генов-супрессоров опухолевого роста и протоонкогенов.
Многоступенчатый характер развития раковых заболеваний в последние годы становится центральной догмой в исследовании биологии рака [ Nowell P., 1986 ]. Нормальной клетке необходимо выполнить целый ряд условий для того, как чтобы начать формировать выявляемую клинически опухоль. Некоторые из этих условий требуют изменений в биохимических процессах на клеточном уровне, другие же требуют вмешательства в процессы гомеостаза [ Sager R., 1989 ]. Понятно, что должен существовать предпочтительный порядок приобретения этих функций, иными словами иммортализация предположительно предшествует ангиогенезу или способности к инвазии. Многоступенчатая эволюция опухолей объясняет, почему большинство типов опухолей имеет моноклональное происхождение. Только индивидуальная клетка, способная приобретать все эти необходимые функции при известных обстоятельствах может сформировать центр злокачественного роста. Неспособные к этому клетки либо погибнут, либо будут поглощены пролиферацией злокачественного клона. Клеточные изменения включают, среди прочего, иммортализацию , потерю контактного ингибирования , дедифференцировку и способность к инвазионному росту .
Другим важным аспектом концепции последовательной эволюции в направлении конечных стадий злокачественности является то, что необходимые изменения происходят стохастически. Клетка, которая случайно становится ведущей в эволюции опухоли, способна поддерживать себя и формировать новый фокус роста внутри развивающейся опухоли, перерастая и последовательно вытесняя другие клетки [ Nowell P., 1986 ]. Это объясняет гетерогенность опухолей , динамические черты опухолевой эволюции.
На тканевом уровне растущие опухолевые клетки должны обходить иммунный контроль хозяина, апоптотические сигналы и сдерживание роста со стороны нормальных окружающих клеток, а также, обеспечивать поддержку питательными веществами при установлении de novo роста кровеносных сосудов . Все это очень сложные процессы, требующие кооперативного взаимодействия продуктов многих генов.
На молекулярном уровне наиболее полно изучен рак толстой кишки . Показано, что разные стадии опухолевой трансформации (нормальный эпителий, затем аденома, затем рак) сопровождаются определенными генетическими нарушениями. Однако последовательность мутаций может быть разной, и схему на рис. 84.8 следует рассматривать как обобщение, а не как строгое правило.
Молекулярно-генетические исследования карциномы прямой кишки обеспечили дополнительное подтверждение теории последовательной аккумуляции [ Fearon E.R.,1992 ]. Выделяют целый ряд гистологических типов аденом на основе их размера и степени дисплазии. Это небольшие аденомы с несколькими признаками дисплазии (тип 1), большие аденомы с многими признаками дисплазии (тип 3) и средняя группа (тип 2). Поскольку эти отклонения связаны с очень высоким риском возникновения карциномы прямой кишки, их считают предшественниками карциномы. Действительно, иногда фокус роста карциномы наблюдается в некоторых из наиболее крупных аденом. Это предположение известно, как теория развития рака прямой кишки "аденома -> карцинома". Анализируя ряд опухолей каждой из этих гистологических групп [ Vogelstein B., Fearon E.R., ea, 1988 ] сделал наблюдение, что некоторые генетические изменения предпочтительно имеют место на конкретных стадиях, хотя целый ряд исключений из этого правила предполагает, что весь набор генетических изменений является более важным, чем порядок в котором они осуществляются. Генетические отклонения включают как активирующие, так и инактивирующие механизмы, похоже затрагивающие два класса генов.
Предполагается, протоонкогены (например KRAS ) должны быть изменены, либо активированы мутацией, в то время, как гены - супрессоры опухоли (например, APC , DCC ) должны быть инактивированы (см. Кансерогенез). Считается, что координированное участие двух классов генов является неоходимой предпосылкой для развития опухоли [ Bishop J.M., 1991 ].
