Протоонкогены: превращение в онкогены (активация)
Превращение клеточных протоонкогенов в онкогены может происходить в результате:
мутаций кодирующей последовательности протоонкогена, что приведет к образованию измененного белкового продукта, или (и)
в результате повышения уровня экспрессии протоонкогена, вследствие чего в клетке увеличивается количество белка.
В основе изменения уровня экспрессии протоонкогенов могут лежать самые разнообразные процессы, такие как:
амплификация гена,
транслокация его под более сильный промотор другого гена,
транскрипция гена с промоторов интегрированных ретровирусов и мобильных элементов. Таким образом, механизмы онкогенной активации могут иметь характер как качественных, так и количественных процессов.
Протоонкогены, являясь нормальными клеточными генами, обладают высокой эволюционной консервативностью , что указывает на их участие в жизненно важных клеточных функциях. Полученный к настоящему времени обширный экспериментальный материал говорит о том, что протоонкогены образуют позитивную систему контроля роста , деления и дифференцировки клеток .
Ответ на вопрос как протоонкогены превращаются в онкогены можно попытаться получить из сопоставления клеточного нормального и вирусного онкобелка. Например vErbA гомологичен изоформе c-erb A альфа 1, но укорочен с N- и C-концов и имеет несколько замен. Он слит с ретровирусным Gag белком, который составляет его N- концевую последовательность. V-ErbA сохраняет способность к связыванию с TRE элементами отклика, хотя какие-то особенности этого связываня несколько отличаются у вирусного и клеточных белков. Вирусный онкобелок практически теряет сродство к трииодтиронину .
Клеточный рецептор в отстутствие гормона является репрессором, но при свзывании гормона превращается в сильный активатор транскрипции.
Вирусный белок действует, как конститутивный репрессор тех генов, с TRE элементами которых он связывается. Более того эта репрессирующая способность доминантна. Если в клетку ввести гены c-erbA и v-erbA, то проявляется только репрессирующая активность вирусного белка, тогда как активация генов клеточным рецептором не осуществляется. Это негативно-доминантный эффект : из двух возможностей регуляции, в принципе возможных благодаря наличию двух разных регуляторных белков, выбирается только негативный путь, путь репрессии транскрипции. Это свойство репресии связано с изменениями С-концевой последовательности вирусного белка по сравнению с клеточным. Если создать у вирусного белка C- концевой фрагмент, соответствующий клеточному (это легко сделать генно-инженерными манипуляциями ), то восстанавливается способность к активации.
Негативная доминантность вирусного онкобелка привела к гипотезе о том, что онкогенное свойство может проявляться в подавлении онкобелком функций нормального белка. В данном случае это подавление может быть связано с тем, что оба белка, нормальный и опухолевый, cвязываются с одними и теми же последователдьностями TRE в регуляторных областях генов. Но надо всегда помнить о том, что регуляторная активность рецепторов тироидных гормоов связана не только с простой схемой: взаимодействие с ДНК с последующей активацией или репрессией транскрипционной машины. Рецепторы взаимодейтсвуют со множеством клеточных белков среди которых, в частности, транскрипционные факторы AP-1 семейства, так называемые TRAP (thyroid hormone receptor accessory proteins) факторы, белки теплового шока . Кроме того никто не знает полного списка генов, которые являются объектами регуляции тироидными гормонами. Поэтому механизм онкогенного действия вирусного белка еще далек от расшифровки. Возможно, что гены, активируемые cErbA, действуют как супрессоры трансформации. И если они перестают работать в результате связывания с ними нефункционального vErbA, то супрессия перестает осуществляться. Так ли это? Это покажет будущее.
