Антионкогены: введение
===========
Итак, общим звеном в возникновении опухолей является онкоген, внесенный в клетку вирусом, или возникший из протоонкогена в результате мутации, или выведенный из-под контроля сдерживающих генов хромосомной транслокацией [Альбертс Б., Брей Д. и др,1994]. Но в последние годы найдено еще одно, по-видимому, наиболее общее звено канцерогенеза - гены-супрессоры опухолей, подавляющие активность онкогенов [ Sci. Amer. Spec. Iss. ]. Главный представитель этих генов - ген р53 , контролирующий синтез белка р53 (р53 - от protein, белок, молекулярный вес которого 53 000 дальтон). Этот ген, вернее, его продукт р53 жестко контролирует активность протоонкогенов, разрешая ее только в строго определенные периоды жизни клетки, когда, например, надо, чтобы клетка вступила в процесс деления. р53 контролирует также апоптоз, запрограммированную гибель клетки, направляя клетку к самоубийству, если у нее поврежден генетический аппарат - ее ДНК. Тем самым р53 стабилизирует генетическую структуру клетки, предотвращая появление вредоносных мутаций, в том числе и опухолеродных. Онкогены некоторых вирусов связывают р53 и инактивируют его, а это ведет к освобождению клеточных протоонкогенов, отмене апоптоза и тем самым к накоплению жизнеспособных мутаций в клетке.
Такие клетки представляют собой благоприятный материал для отбора на автономность, то есть к выходу на путь, ведущий к образованию опухолей. Многие, если не большинство опухолей человека возникают путем ступенчатой эволюции, в начале которой лежит инактивация гена р53 путем его случайной или индуцированной мутации или инактивации вирусным онкогеном. Типы онкогенов и антионкогенов представлены на рис. 1 и в табл. 1 .
Ген-супрессор - ген, отсутствие продукта которого стимулирует образование опухоли. В отличие от онкогенов мутантные аллели генов- супрессоров рецессивны. Отсутствие одного из них, при условии, что второй нормален, не приводит к снятию ингибирования образования опухоли.
В 80-90-х годах обнаружены клеточные гены, осуществляющие негативный контроль клеточной пролиферации , т.е. препятствующие вступлению клеток в деление и выходу из дифференцированного состояния. Благодаря своему противоположному по отношению к онкогенам функциональному назначению они были названы антионкогенами или генами-супрессорами злокачественности ( Rayter S.I. et al., 1989 ).
Таким образом, протоонкогены и гены-супрессоры образуют сложную систему позитивно-негативного контроля клеточной пролиферации и дифференцировки, а злокачественная трансформация реализуется через нарушение этой системы.
Нормальное размножение клеток контролируется сложным взаимодействием генов, стимулирующих пролиферацию (протоонкогены), и генов, ее подавляющих ( гены супрессоры , или антионкогены ). Нарушение этого баланса приводит к возникновению злокачественного роста , которое определяется активацией протоонкогенов и превращению их в онкогены и инактивацией генов супрессоров, освобождающих клетки от механизмов, ограничивающих их пролиферацию.
Супрессия злокачественности была выявлена методами генетики соматических клеток , в результате анализа наследования некоторых форм рака и в экспериментах по трансфекции антионкогенами опухолевых клеток .
Открытие генов, супрессирующих клеточное размножение и злокачественный рост - одно из важнейших открытий последних лет в области биологии. Оно безусловно призвано внести заметный вклад в решение многих проблем, стоящих как перед медициной, так и перед фундаментальной наукой. В области медицины открывается возможность использования генов супрессоров в генной терапии рака .
В90х гг в США созданы две программы, разрешенные к применению в клинике. Предполагается введение нормальных аллелей генов-супрессоров, в частности гена р53, в ретровирусных векторах непосредственно в опухоли. Открытие генов-супрессоров определило принципиально новые подходы к решению таких фундаментальных общебиологических проблем, как генетический контроль клеточной пролиферации и злокачественного роста , а также процессов дифференцировки .
Гены, тормозящие пролиферацию клеток, получили название гены-супрессоры опухолевого роста (употребляется также термин "антионкогены", хотя это нежелательно). Утрата функции этих генов вызывает неконтролируемую клеточную пролиферацию.
Иногда при доминантных болезнях, для которых характерно образование опухолей, различия в экспрессивности обусловлены дополнительными мутациями в генах-супрессорах опухолевого роста.
