Протоонкогены: механизмы активации, точечные мутации
В клетках солидных опухолей точечные мутации чаще всего активируют гены (протоонкогены) семейства RAS . Эти гены, впервые клонированные из опухолевых клеток человека при раке мочевого пузыря , играют важную роль в регуляции пролиферации клеток как в норме, так и при патологии ( рис. 84.3 ). Мутации одного из генов RAS ( HRAS , KRAS2 или NRAS ) обнаруживают примерно в 15% случаев злокачественных новообразований у человека. Исследование гена KRAS2 (главным образом при раке легкого и раке толстой кишки ) позволило выявить характерные мутации. В отличие от гена BRCA1 , который имеет множество мутантных аллелей ( рис. 84.5 ), большинство избыточно активных генов RAS содержат точечные мутации в 12-м или 61-м кодоне, обусловливающие резистентность к инактивирующему влиянию нейрофибромина .
Специфичность мутаций, возможно, позволит использовать их для диагностики и определения прогноза некоторых злокачественных новообразований . Так, выявление мутаций гена KRAS2 помогает уточнить прогноз при раке легкого . Однако для большинства других типов злокачественных новообразований (включая рак поджелудочной железы и рак толстой кишки ) мутации этого гена не имеют прогностического значения. Отчасти это объясняется тем, что мутации генов RAS, возникающие на ранних стадиях рака толстой кишки ( рис. 84.8 ), нередко находят и при предраковых изменениях кишечного эпителия.
