bcl-1 Ген: изменения в лимфомах
При транслокации t(11;14) разрыв на хромосоме 11 часто ассоциирован с локусом bcl-1 ( B-cell lymphoma 1 ), расположенным в области 11q13, который в результате этого переносится на хромосому 14 в локус тяжелой цепи Ig (14q32) ( Tsujimoto, Croce, 1986 ; Koduru et al., 1989 ).
Интересно, что хотя при хронической лимфоцитарной лейкемии ( chronic lymphocytic leukemia B-cell ) ( B-CLL ), как и при В-лимфоме, наблюдается аналогичная транслокация, места разрывов хромосом несколько отличаются при этих двух видах неоплазий В-клеток ( Tsujimoto et al., 1985 ; Williams et al., 1991 ).
Перестройки, затрагиваюцие локус bcl-1 , характерны примерно для 50% лимфом с промежуточной дифференцировкой . Частые перестройки bcl-1 наблюдаются в случае центроцетарной лимфомы (centrocytic lymphoma), которая представляет собой вариант low grade B cell lymphoma ( Medeiros et al., 1990a ; Medeiros et al., 1990b ; Wotherspoon et al., 1990 ; Williams et al., 1990 ).
Из 14 проанализированных ( Williams et al., 1990 ) центроцитических лимфом в 4 (28,6%) имело место перестройка данного локуса, в то время как ни в одной из них не наблюдали изменений в локусах генов c-myc , bcl-2 , TCR и Ig .
Розенберг с соавт. ( Rosenberg et al., 1991 ) выявили перестойки локуса bcl-1 в 3 из 7 центроцитических лимфом. В 32% лимфоцитических лимфом промежуточной дифференцировки также существуют перестройки bcl-1 , но не bcl-2 ( Medeiros et al., 1990a ).
В работе Атана и Новлеса ( Athan, Knowles, 1990 ) перестройки bcl-1 зафиксированы в 4 из 114 NHL В-типа, включая 2 малые лимфоцитарные лимфомы и 2 диффузные мелкоклеточные делящиеся лимфомы (аналог IDL ), а также в 2 из 42 хронических лимфоцитарных лейкемий ( CLL ).
Транслокации, затрагивающие bcl-1 , наблюдали как при В-клеточной пролимфоцитарной лейкемии, так и при множественной миеломе ( Ohtsuki et al., 1989 ; Barlogie et al., 1989 ).
В клетках рака легкого обнаружили не перестройку, а амплификацию локуса ( Berenson et al., 1990 ).
Таким образом, различные изменения, связанные с этим локусом, могут приводить к злокачественному перерождению разных типов клеток, что указывает на действие в каждом случае еще каких-то дополнительных факторов. В месте с тем следует иметь в виду, что могут иметь место ошибки в диагностировании типа заболевания. Это отметили в своей статье Раффельд и Яффе ( Raffeld, Jaffe, 1991 ), привидя случаи CLL , которые на самом деле представляли собой ( IDL/CC ).
При транслокации t(11;14) точки разрыва на хромосоме 11 не являются случайными. Большинство из них расположено в ограниченной об- ласти, называемой главным кластером транслокации (major translocation cluster - MTC ); вместе с тем идентифицированы дополнительные места разрыва, дистантные от MTC ( Meeker et al., 1989 ; Koduru et al., 1989 ; Williams et al., 1991 ). Так, ( Williams et al., 1991 ) при анализе 23 пациентов с CC перестройки локуса bcl-1 наблюдали в 6 случаях в MTC и еще в 6 случаях в участке, расположенном на расстоянии 24 кб 5' по отношению к MTC . Предполагается, что перестройки происходят скорее всего во время рекомбинации между D- и J-фрагментами гена IgH .
Не исключено, что перестройки в локусе bcl-1 ведут к дерегуляции соседствующих с ним протоонкогенов. Однако пока в области разрывов в локусе bcl-1 вообще никакие единицы транскрипции не обнаружены. Видимо, в данном случае перестройка ведет к изменению экспрессии далеко удаленных генов.
Одним из кандидатов на такую роль может быть ген паратироидного аденоматоза (parathyroid adenomatosis 1, PRAD1 ), расположенный на значительном расстоянии от bcl-1 (по последним оценкам не более 130 кб от bcl-1 ) ( Rosenberg et al., 1991 ). Как показано Розенбергом с соавт., ген PRAD1 экспрессировался только в центроцитарной лимфоме (в 7 случаях из 7). В настоящее время известно, что онкоген PRAD1 кодирует циклин и вовлечен в паратироидный туморогенезис .
