C-myc: Стабильность мРНК гена c-myc
В 3'-области гена c-myc находится AU-богатая последовательность , которая может играть роль дестабилизатора мРНК ( Caput D. et al., 1986 ). Такие последовательности содержатся в 3' областях генов некоторых цитокинов ( TNF , IFN ), а также fos и myc генов ( Caput D. et al., 1986 , Shaw G. and Kamen R., 1986 ), мРНК которых также нестабильна.
Такая AU-богатая последовательность расщепляется интерферон - индуцибельной 2'-5'-олигоA-зависимой РНКазой L ( Shaw G. and Kamen R., 1986 ).
Предлагается гипотетический механизм, позволяющий РНКазе L избирательно расщеплять определенные мРНК, в структуре которых запрограмировано собственное разрушение ( Mechti N. et al., 1988 ). Этот механизм предполагает узнавание некоторой активаторной структуры, находящейся в 1 экзоне, ферментом 2'-5'-олигоА-синтетазой , которая через синтез ди- и трифосфорилированных 2'-5'-олиго- аденилатов активирует РНКазу L, которая в свою очередь расщепляет AU-богатую последовательность на 3'-конце мРНК.
В этом случае 2'-5'-олигоА-синтетаза активируется экзогенным или аутокринным интерфероном . При этом активаторная структура может быть образована внутримолекулярной петлей внутри 1 экзона, который включен в контроль стабильности мРНК ( Mechti N. et al., 1988 , Piechaczyk M. et al., 1987 ).
Однако опыты с химерными конструкциями, содержащими 1 экзон, а также высокая стабильность природных вариантов гена c- myc в лимфомах Беркитта с неповрежденным 1 экзоном свидетельствуют о том, что этот элемент недостаточен для поддержания стабильности мРНК ( Eick D. et al., 1985 , Piechaczyk M. et al., 1986 ).
Влияние интерферон а на экспрессию c-myc показано ( Einat M. et al., 1985 ) в случае покоящихся BALB/3T3 фибробластов , индуцированных к делению с помощью PDGF и затем обработанных интерфероном. Кроме того, экспрессия c-myc в экспоненциально растущих лимфобластоидных клетках Daudi быстро снижается при обработке интерфероном ( Dani C. et al., 1985 ). В норме в клетках Daudi происходит конститутивная экспрессия транслоцированного аллеля c-myc. Показано, что уменьшение стационарного уровня мРНК происходит за счет уменьшения времени жизни мРНК в 3 - 4 раза ( Dani C. et al., 1985 ), по результатам run-on экспериментов транскрипционная активность c-myc не меняется.
