Иные молекулярные процессы, ассоциированные с BL
Не исключено, что дополнительным фактором при возникновении BL является продукт гена p53 . Ген p53 представляет собой ген-супрессор опухолей (tumor suppressor gene). Мутации в этом гене часто приводят к превращению его из антионокогена в онкоген. При анализе различных видов злокачественности лимфоидных клеток было обнаружено ( Gaidano et al., 1991 ), что в 33% биопсий из больных с BL имеют место мутации гена p53 . Были выявлены мутации в этом гене и у больных L3-type B-cell acute lymphoblastic leukemia. Это заболевание является лейкемической формой BL . В то же время в других типах NHL изменений в гене p53 не обнаружено. При BL нормальная аллель гена p53 терялась, что вероятно происходило в результате мелких делеций на хромосоме 17, где этот ген расположен, поскольку цитологически выявляемые делеции короткого плеча хромосомы 17 при лимфомах, как правило, не обнаруживались. Вывод об участии гена p53 в образовании BL частично подтвержден результатами, полученными на модели трансгенных мышей (см. далее).
При BL , когда имеет место t(2;8) , точка разрыва на образующей- ся хромосоме 8q+ распологается 3' по отношению к гену c-myc на расстоянии более 47 кб ( Sun et al., 1986 ). Эта точка локализована в pvt -подобной области, которая представляет собой структурный ген ( PVT ), имеющий гомологию с pvt -локусом мыши и mis-1 -локусом крысы ( Mengle-Gaw, Rabbitts, 1987 ). Pvt-подобная область, расположена на расстоянии около 300 кб дистально к c-myc . При этом хотя ген c-myc не участвует в транслокации, его регуляция нарушается. В результате происходящей транслокации ген PVT 1 перемещается к сегменту J или к энхансеру каппа-цепи Ig-ген а. Известно, что PVT 1 амплифицируется в некоторых опухолевых клетках, например, при множественной миеломе В-клеток ( Bakkus et al., 1990 ). В некоторых опухолях наблюдали коамплификацию c-myc и Pvt-1 генов, что указывает на наличие единой функциональной единицы или ампликона (Shtivelman, Bishop, 1989 ). В плазмацитомах у мыши также происходит транслокация t(6;15) , вовлекающая pvt -локус и изменяющая транскрипции этого гена (усиление и изменение размера транскрипта) ( Huppi et al., 1990 ). Все эти данные позволяют думать, что, во-первых, перестройки хромосом определяются областью pvt в связи с ее расположением в конце ампликона и наличием здесь "горячих" точек рекомбинации и, во-вторых, активация c-myc , происходящая при этой перестройке, обусловлена влиянием pvt-подобной области на локальную структуру хроматина.
Сравнение мРНК (кДНК), синтезируемых в туморогенных клетках BL , нетуморогенных клетках этого же пациента и одной из линий Т-клеток, позволило обнаружить одну мРНК, уровень которой существенно выше в клетках BL ( Lipp et al., 1991 ). Белок, кодируемый этой мРНК, состоит из 372 аминокислот и принадлежит к семейству рецепторов гормонов и нейромедиаторов, сопряженных с G-белками. Интересно, что в иммортализованных EBV клетках активный синтез данного гена не происходит. Такого рода информация может, в конечном итоге, существенно изменить наши теперешние представления о механизмах лимфомогенеза, которые в настоящее время, пытаются понять только через анализ гена myc .
Интересное наблюдение сделано в отношении экспрессии некоторых антигенов в BL . В частности, показано, что такие адгезивные белки , как LFA-1 и LFA-3 и в ассоциированных с EBV , и в неассоциированных с вирусом BL экспрессируются значительно слабее, чем в норме ( Billaud et al., 1990 ). Предполагается наличие взаимосвязи между негативной регуляцией этих антигенов и развитием злокачественности.
Таким образом, данные, имеющиеся в настоящее время, позволяют считать важным моментом в образовании BL дерегуляцию гена myc . Вместе с тем постепенно накапливаются данные, свидетельствующие об участии в возникновении этого заболевания и других генов (включая и другие онкогены). Следует иметь в виду, что перестройки, ведущие к активации гена c-myc за счет регуляторных элементов Ig-ген ов, наблюдаются не только при BL у человека, но и при иммуноцитоме у крыс ( Pear et al., 1988 ), и при плазмацитоме у мыши ( Neel et al., 1982 ). Сейчас очевидно, что только дерегуляция гена c-myc не является достаточной для возникновения лимфомы. Для появления злокачественного фенотипа требуются еще какие-то дополнительные события (steps). Согласно некоторым данным этим дополнительным steps может быть, в частности, хозяйский иммунный механизм, который супрессирует развитие опухолей предопухолевых B-клеток ( Felsher et al., 1990 ).
В этом процессе могут участвовать дополнительно другие гены. Так, например, показано синергическое действие генов v-myc и v-raf в трансформации В-клеток in pristane-primed adult BALB/c mice ( Kurie et. al., 1990 ). Уже упоминалось о возможном участии в возникновении неопластического фенотипа В-клеток онкогена Ha-ras (см. выше).
Наконец, имеются данные, позволяющие считать, что к возникновению BL имеет отношение молекулы, подобные фактору некроза опухолей ( TNF ) (см. zur Hausen, 1991 ). Следовательно, хромосомные транслокации, происходящие на ранних стадиях дифференцировки В клеток в BL скорее всего наряду с геном c-myc нарушают по крайней мере еще один дополнительный ген, вероятно физически связанный с локусом c-myc , который регулирует синтез или реактивность некого TNF -подобного фактора. EBV - негативные BL могут возникать в результате сходных событий, в которые также вовлечены дополнительные неидентифицированные рост-стимулирующие факторы.
