Трансформация злокачественная под действием EBV
В качестве этиологического агента некоторых лимфом В-клеток рассматривается EBV ( de-The et al., 1978 ).
Экспериментальная инфекция EBV растущих B лимфоцитов приводит к клеточной активации и к перманентному росту трансформированных вирусом линий лимфобластоидных клеток (lymphoblastoid cell lines, LCLs ). Куммулятивный эффект всех восьми латентных белков EBV вероятно выражается в конститутивной активации некоторых метаболических путей, имеющих отношение к росту клеток, как это имеет место при транзитной активации В клеток в результате физиологических стимулов.
В клетках биопсии опухоли и в линиях клеток BL на ранних пассажах наблюдается подавление экспрессии всех латентных белков EBV за исключеним EBNA-1 ( Sample et al., 1991 ). Ограниченная экспрессия белков EBV связана в данном случае с тем, что транскрипция вирусного генома происходит с иного промотора, чем обычно. При пассировании в трансформированных клетках начинает происходить синтез остальных вирусных белков (шести ядерных антигенов, EBNA , и двух латентных мембранных белков, LMP ).
Cчитается, что какие-то из белков EBV играют онкогенную роль в В-клетках. Отмечалось, например, что EBNA-2 и LMP вызывают образование трансформационного фенотипа через специфическую активацию клеточных генов ( Wang et al., 1987 ). Показано также, что EBNA-2 является прямым или непрямым трансактиватором мембранного белка CD23 , который вовлечен в трансдукцию сигналов роста В-клеток ( Wang et al., 1991 ). Этот же ген (и возможно еще ген EBNA-5 ) имеет непосредственное отношение к нейтрализации анти-пролиферативного действия альфа- IF в лимфомной линии клеток ( Aman, von Gabain, 1990 ). Можно думать, что иммортализация В-клеток EBV связана с этим эффектом, а IF может играть существенную роль в предотвращении роста дисрегулированных В-клеток.
Еще один белок, синтезируемый EBV - LMP , оказался способным трансформировать фибробласты грызунов в культуре ( Baichwal, Sugden, 1988 ). Мутации в гене EBNA-2 , которые нарушают его способность к трансактивации LMP -1, нарушают также способность этого гена трансформировать лимфоциты ( Cohen et al., 1991 ). Следовательно, трансформирующая и трансактивирующая функции EBNA-2 скорее всего взаимосвязаны.
С помощью трансфекции ДНК в В-клетки человека, показано, что EBV предохраняет клетки от программированной гибели ( апоптоз ) благодаря экспрессии единичного белка - латентного мембранного белка 1, LMP -1 ( Henderson et al., 1991 ). Эффект LMP -1 заключается в увеличении экспрессии клеточного онкогена bcl-2 , который, как известно, блокирует апоптоз ( Hockenberry et al., 1990 ).
Отмечается, что в про-В клетках, трансформированных EBV , имеет место рекомбинация между Sмю-область ю Ig-ген а, расположенной на хромосоме 14, и различными другими хромосомами, которая происходит при размножении этих клеток in vitro ( Altiok et al., 1989 ). Это указывает на широкие возможности транслокаций между хромосомой 14 и другими хромосомами на про-В стадии. Вероятно, только те транслокации, которые дают селективные преимущества, детектируются в конечном итоге. В данной работе авторы не обнаружили участие гена c-myc в транслокации. Однако, как полагают исследователи, условия in vivo и in vitro могут значительно отличаться и in vivo такие преимущества дает транслокация гена c-myc .
Один из продуктов вируса EBV ( ZEBRA ) оказался ДНК-связывающим белком, имеющим частичную гомологию с белком c-Fos . Он связывается в клетках с местами связывания фактора АР-1 и индуцирует литический цикл в В-лимфоцитах. Как оказалось, за счет этих свойств ZEBRA индуцирует онкоген c-fos ( Flemington, Speck, 1990 ). В связи с этим важно отметить, что c-fos индуцируется и геном tax HTLV -1 (см. далее).
