Межклеточные взаимодействия в опухолях: чувствительность к химиотерапевтическим препаратам
Возможны два варианта изменения чувствительности клеток опухолевых субпопуляций к химиотерапевтическим препаратам в результате их взаимодействий: "перенос" чувствительности и "перенос" резистентности.
Наиболее известным примером переноса чувствительности от чувствительных клеток к резистентным является снижение устойчивости клеток к 6-тиогуанину (6TГ) под влиянием чувствительных клеток. TГ-резистентные клетки, у которых отсутствует фермент гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза ( ГФРТ ), не способны продуцировать TГ-нуклеотиды и резистентны за счет этого, но они могут получать эти нуклеотиды через щелевые контакты от TГ-чувствительных клеток, что приводит к потере резистентности. Это явление, называемое метаболической кооперацией , хорошо изучено и может использоваться для количественной оценки уровня межклеточных взаимодействий ( Corsaro C.M., Migeon B.R., 1977 ). Резистентность к 6TГ и другим аналогам (дефектность по ГФРТ) широко используется как генетическая метка для распознавания субпопуляций при экспериментальном изучении межклеточных взаимодействий ( Miller B.E. et al., 1986 , Miller B.E. et al., 1987 , Miller F.R. et al., 1986a ).
Повышение чувствительности клеток к цитостатикам в результате межклеточных взаимодействий описано в ряде работ. Так, эффект увеличения чувствительности к мелфолану показан в работе Miller B.E. et al. (1991 ). Смеси чувствительной (4Т07) и относительно устойчивой к препарату сублинии (66) клеток рака молочной железы мыши прививали сингенным мышам. Когда опухоли становились пальпируемыми, животных лечили мелфоланом в дозе, токсичной для клеток чувствительной субпопуляции. Эти опыты показали, что клетки сублинии 66 становились более чувствительными к мелфолану после роста в смеси с клетками 4Т07, причем такой эффект воспроизводился лишь при ко-культивировании клеток в коллагеновом геле, но не в монослое.
Различные субпопуляции могут по-разному изменять свой ответ на лечение химиопрепаратами в зависимости от партнера по взаимодействиям. Так, чувствительная к метотрексату ( МТХ ) сублиния 4Т07 при ко-культивировании in vivo с более резистентной к этому препарату сублинией 66 рака молочной железы мыши сильнее реагировала на лечение, тогда как рост совместно с относительно резистентной сублинией 168 делал ее более устойчивой к МТХ ( Miller B.E. et al., 1989 ).
В качестве примера переноса резистентности можно привести работу Tofilon at al. (1984 ), в которой показано повышение выживаемости чувствительных к BCNU клеток опухоли мозга крысы в присутствии резистентных к этому алкилирующему агенту клеток. В этой работе показано, что для взаимодействий клеток необходимы трехмерные структуры, т.н. сфероиды . Сфероиды обычно используют для моделирования межклеточных взаимодействий в опухоли или метастазах in vitro. Клетки, растущие в таких сфероидах, сами по себе, без взаимодействий с резистентными вариантами, очень часто оказываются более устойчивыми к различным агентам и ионизирующей радиации, чем растущие в монослое ( Kobayashi et al., 1993 , Olive, Durand, 1994 ).
Franfurt et al. (1991 ) обнаружили, что резистентность к алкилирующему агенту мелфолану может передаваться от резистентных клеток к чувствительным при совместном культивировании. При этом необходимо, чтобы клетки образовывали между собой щелевые контакты . В работе использовались чувствительные клетки линии А2780 ; клетки линии А2780/MDR , полученные путем селекции на среде с адриамицином и клетки легочной карциномы человека А549 с естественной резистентностью к мелфолану. Авторы предполагают, что перенос резистентности осуществлялся за счет переноса глютатион а через щелевые контакты, т.к. его содержание в А2780 возрастало после ко- культивирования с клетками линии А549 , которые богаты глютатионом.
