Ангиогенез: Общее подавление
Существует два возможных способа обезвредить непосредственно клетки эндотелия , образующие индуцированную опухолью систему капилляров.
Активированные клетки, формирующие сосуды de novo можно уничтожить, используя молекулярные маркеры активированного эндотелия, как мишени . Так антитела к интегрину альфаVбета3 стимулируют апоптоз и гибель исключительно в клетках активированного эндотелия, вызывая сжатие опухоли ( Brooks et al., 1994a ; Brooks et al., 1994b ). Бактериальный экзотоксин полисахаридной природы также вызывает регрессию опухолей, связываясь с новообразованными сосудами, и вызывая острую воспалительную реакцию, но не затрагивая при этом нормальные капилляры ( Thurman et al., 1994 ).
C другой стороны, можно блокировать нормальную реакцию клеток эндотелия на ангиогенные стимулы, используя натуральные или синтетические антиангиогенные факторы . Ряд препаратов (см. обзор Gasparini and Harris, 1994 ), также как и естественных продуктов жизнедеятельности клеток млекопитающих (см. Табл. 5 ), нейтрализуют активность эндотелия in vitro, и приостанавливают формирование новых сосудов in vivo. Для того, чтобы подобные препараты оказывали сколько-нибудь продолжительное действие на рост опухолей, их антиангиогенная активность должна носить универсальный характер, то есть подавлять ангиогенез, вызванный разнообразными про-ангиогенными факторами.
Опухолевые клетки in vivo, как правило, выделяют более одного индуктора ангиогенеза, а их генетическая нестабильность подразумевает способность вносить изменения в необходимую для роста опухоли смесь ангиогенных стимулов.
Следовательно, ингибиторы, эффективные против единственного фактора, или факторов, относящихся к общему подклассу, скорее всего будут эффективны только в течение промежутка времени, необходимого для селекции клеток опухоли с измененным спектром положительных модуляторов ангиогенеза. Среди антиангиогенных факторов естественного происхождения универсальными свойствами обладают ангиостатин ( O'Reilly et al., 1994 ) и фрагменты многофункционального белка тромбоспондина ( Tolsma et al., 1993 ). Оба эти биологических вещества воздействуют специфически на клетки эндотелия, и способны нейтрализовать ангиогенез, вызванный широким спектром факторов, с большой вероятностью выделяемых клетками опухоли.
