Онкогены и ангиогенные факторы
Активированные онкогены влияют на ангиогенный фенотип трансформированных клеток-хозяев через факторы, стимулирующие сборку капилляров de novo.
Есть несколько вариантов этого влияния.
Ряд окогенов кодирует факторы роста , непосредственно стимулирующие ангиогенез ( Stern et al., 1983 , Forough et al., 1993 ; Goldfarb et al., 1991 ; Rogeli et al., 1988 ; Doolittle et al., 1983 ; Vogel et al., 1988 ; Vossbeck et al., 1995 )(См. Табл. 2 ).
Многие окогены стимулируют синтез ангиогенных факторов ( Табл. 3 ). Так например, активированный онкоген ras повышает уровень экспрессии VЕGF в клетках эпителия кишечника , инсулиновый фактор роста-I ( IGF-I ) - в тироидных клетках , а фактор некроза опухолей альфа ( TNF-альфа ) - в клетках меланомы ( Rak et al., 1995 ; Marme et al., 1995 ).
Возможна более сложная регуляция: ген v-src стимулирует синтез простагландина ( HGE ) в фибробластах , изолированных из куриного зародыша, за счет индукции сплайсинга в промоторе гена простагландин-Е-синтетазы ( Xiе et ql., 1991 ). Ген v-src также стимулирует активатор плазминогена ( PA ) через ферментативные системы на поверхности клеток ( Berkenpas and Quigley, 1991 ).
Возможна также непрямая стимуляция ангиогенеза онкогенами через ферменты, разрушающие клеточный матрикс (в результате деградации матрикса высвобождаются индукторы ангиогенеза , не имевшие ранее доступа к клеткам эндотелия ), или активирование латентных стимуляторов, таких как TGF-бета .
В некоторых случаях активация онкогенов находится в прямой (неопосредованной) связи с изменением ангиогенного фенотипа клеток. Так опухоли, образованные фибробластами rat-1 , трансформированными онкогеном ras , in vivo привлекают значительно больше микрокапилляров, чем спонтанно возникающие трансформанты ( Kallinovsky et al., 1991 ). Количество сосудов в реконструированных в почечной капсуле и органах, имитирующих предстательную железу , возрастает более чем в 10 раз в результате инфекции ретровирусным вектором, экспрессирующим ген v-Ha-ras ( Thompson et al., 1989 ). Иммортализованные клетки эпителия молочной железы теряют способность подавлять, и приобретают способность индуцировать ангиогенез, вследствие активации онкогена int-2 ( Сosta et al., 1994 ).
Многие про-ангиогенные факторы, находящиеся под непосредственным контролем онкогенов в культивированных клеточных линиях in vitro, можно обнаружить также в злокачественных новообразованиях, спонтанно формирующихся из клеток того же типа in vivo, анализируя зафиксированные срезы опухолей с помощью соответствующих антител ( Leek et al., 1994 ).
Многие трансформированные клеточные линии секретируют факторы роста, но не имеют соответствующих сигнальных рецепторов и/или систем трансдукции. Можно предположить, что подобный феномен дает селективные преимущества при образовании опухоли in vivo, за счет приобретения клетками способности индуцировать ангиогенез.
Стимуляция ангиогенеза является, по-видимому, основной функцией онкогена sis : этот ген активирован в значительной части опухолей эпителиального происхождения , клетки которых не имеют соответствующего рецептора. Продукт этого гена - секретируемый про-ангиогенный фактор PDGF ( Peres et al., 1987 ; Ro et al., 1989 ). Многие стимуляторы ангиогенеза функционируют как онкогены in vitro.
Такие молекулы теоретически могли бы выполнять двойную функцию in vivo: так, не только клетки глиобластомы человека , для которых необходима аутокринная стимуляция фактором bFGF , образуют более мелкие опухоли в животных-реципиентах, получавших ежедневно инъекции моноклональных антител к bFGF - толщина стромы в участках расположения сосудов у этих животных была существенно ниже, чем в контрольной группе ( Takahashi et al., 1991 ).
