Ангиогенез: роль в развитии опухолей
В одном из наиболее убедительных экспериментов по изучению роли ангиогенеза в развитии злокачественных новообразований ( Folkman and Gimbrone, 1976 ), фрагменты агрессивной эпителиомы подсаживали в лишенный кровеносных сосудов хрусталик глаза крысы . В течение 30 дней фрагменты опухоли находились в подвешенном состоянии в толще хрусталика, не увеличиваясь при этом в размерах. Немедленно после пересадки любого из них в богатую капиллярами область лимбуса , клетки опухоли начинали интенсивно делиться, приводя к прогрессивному росту опухоли.
Не менее элегантный эксперимент, подтверждающий важную роль ангиогенеза в развитии микрометастазов , представлен в работе O'Reilly ( O'Reilly et al., 1994 ), которая убедительно демонстрирует, что в случае карциномы Льюиса , присутствие в кровяном русле белка ангиостатина , продукта жизнедеятельности опухолевых клеток , подавляло образование микрокапилляров de novo, и, тем самым, задерживало рост метастатических опухолей . Эти изящные эксперименты убедительно показывают необходимость ангиогенеза для успешного роста твердых опухолей.
Как показывают результаты анализа клеточных линий, соответствующих последовательным стадиям развития фибросаркомы у больных с синдромом Ли-Фраумени , на любом этапе клетки секретируют в среду как положительный, так и отрицательный модуляторы ангиогенеза. В конкретном случае про-ангиогенным фактором является VEGF , а анти-ангиогенным - тромбоспондин .
В ходе злокачественой прогрессии происходят два антипараллельных процесса: постепенное повышение уровня секретируемого VEGF, достигающее максимума на стадии злокачественной трансформации, и скачкообразное падение уровня секреции тромбоспондина, причем именно утрата негативного регулятора ангиогенеза TSP , а не постепенное накопление ангиогенного фактора VEGF, представляется необходимым и критическим, хотя и не единственным условием формирования фибросарком у пациентов с синдромом Ли-Фраумени, с характерной для них разветвленной сетью микрокапилляров.
Аналогичная последовательность событий, по-видимому, имеет место в ходе развития карцином молочной железы , сопровождающимся потерей гена дикого типа р53 : реэкспрессия нормального р53 в культивированных клетках некоторых карцином приводит к возобновлению секреции сравнительно высоких уровней TSP, близких к нормальным, и обратному сдвигу в направлении нормального, анти-ангиогенного фенотипа клеточных линий ( Volpert et al, 1995 ). С другой стороны, целый ряд авторов отмечает повышенную экспрессию VEGF карциномами молочной железы по данным in situ.
