PARP (ПАРП): роль в различных формах воспаления
Ямамото и соавторы продемонстрировали, что в обработанных стрептозотоцином островковых клетках поджелудочной железы ингибирование ПАРП 3-аминобензамидом предотвращает падение уровня НАД и подавление проинсулинового синтеза без изменения уровня повреждений ДНК. Последующие эксперименты in vivo показали, что ингибирование ПАРП 3-аминобензамидом или никотинамидом замедляет развитие стрептозотоцин- и аллоксан-индуцированного диабета (стрептозотоцин генерирует NO в водных растворах).
Основываясь на этих наблюдениях, логично предположить, что образование единичных разрывов ДНК , вызванных генерацией NO и пероксинитрита , лежит в основе активации ПАРП и последующего повреждения островковых клеток в ответ на действие стрептозотоцина. В соответствии с этим островковые клетки, полученные из дефицитных по гену ПАРП мышей, в сравнении с островковыми клетками дикого типа устойчивы к повреждениям, вызываемым NO- и генераторами пероксинитрита.
Хотя доказательства эффективности ингибиторов ПАРП, защищающих от повреждения островковые клетки, достаточно веские, роль этих открытий в связи с возникновением спонтанного и аутоиммунного диабета остается неясной.
Проведенные исследования показали также, что ПАРП вовлекается в различные типы других локальных или системных воспалительных состояний . В моделях, связанных с экспрессией изоформ NO-синтаз и продукцией пероксинитрита, ингибирование ПАРП 3-аминобензамидом уменьшало воспаление, клеточную инфильтрацию и повреждение тканей. Ингибирование ПАРП подавляет развитие ревматоидного артрита на моделях грызунов. Системные воспалительные состояния , такие, как различные формы циркуляторного шока , связанные с экспрессией изоформ NO-синтаз и генерацией пероксинитрита, приводят к утрате способности кровеносных сосудов реагировать на вазоконстрикторные агенты ( васкулярная гипореактивность ), миокардиальной дисфункции и ослабляет внутриклеточные энергетические процессы , что заканчивается многочисленными органическими повреждениями. Эксперименты на грызунах показали, что активация ПАРП играет важную роль в патогенезе сосудистой недостаточности и клеточной энергетической дисфункции . Важно отметить, что ингибирование ПАРП такими агентами, как 3-аминобезамид или 5-йодо-6-амино-1,2-бензопирон повышает выживаемость мышей, которым была инъецирована высокая доза эндотоксина ( Szabo and Dawson, 1998 ).
