Фенилкетонурия: общие сведения
Фенилкетонурия (ФКУ, MIM 261600 ) - наследственное нейрометаболическое заболевание - относится к классу аминоацидурий и связанно с недостатком фермента фенилаланингидроксилазы . Дефицит фермента нарушает превращение незаменимой аминокислоты фенилаланина в тирозин - предшественник катехоламинов, что приводит к быстрому накоплению фенилаланина и продуктов его метаболизма (кетоновых кислот) в первые недели жизни. В первые месяцы жизни дети могут выглядеть абсолютно здоровыми. Заболевание манифестирует в возрасте 2-6 месяцев. Ранними симптомами являются запах плесени, исходящий из мочи и кожи ребенка ("мышиный" запах), рвота, повышенная возбудимость. Характерны гипопигментация кожи, волос, радужки глаз. В дальнейшем нарушения миелинизации нервных волокон приводят к развитию тяжелой умственной отсталости (олигофрении), эпилептическим припадкам, двигательным нарушениям (пирамидный синдром, высокие сухожильные рефлексы, тремор, гипертония мышц, атаксия, гиперкинезы и т.д.) ( Kaufman S.,1977 , Kaufman S.,1983 ; Knox W.E.,1972 ). В тоже время транспорт 14С глицина в мозг не нарушается под влиянием повышенной концентрации фенилаланина. Обнаружено, что повышенная концентрация фенилаланина блокирует включение 35S метионина и 14С лейцина при синтезе белка миелина.
В некоторых (не во всех) случаях наблюдается нарушение миелинизации в головном мозге (Agrawal H.C.,1970 ; Kaufman S.,1977 ). Генетически детерминированная гиперфенилаланинемия в уязвимый постнатальный период блокирует формирование миелиновых оболочек головного мозга, что, вероятно, является критическим фактором в формировании интеллектуального развития детей ( Agrawal H.C.,1970 ). Однако, имеются и другие точки зрения относительно биохимических процессов, ведущих к умственной отсталости.
Показано, что повышенная концентрация фенилаланина в плазме крови у фенилкетонуриков приводит к снижению синтеза медиаторов нервных импульсов - серотонина, дофамина, норадреналина, эпинефрина ( McKean C.M.,1972 ; Butler I.J.,1981 ; Krause W.,1985 ; Michals K.,1988 ). По мнению ряда исследователей повышенная концентрация фенилаланина снижает транспорт ароматических аминокислот триптофана и тирозина. Их концентрация в мозге больных составляет 40-50% от нормы ( McKean C.M.,1972 ). Поскольку эти аминокислоты являются предшественниками при синтезе нейротрансмиттеров, это объясняет, по мнению МакКина ( McKean C.M.,1972 ), наблюдаемое им снижение концентрации серотонина, дофамина и норадреналина в мозге больных на 30-40%. При хронической гиперфенилаланинемии концентрация таких нейротрансмиттеров, как глутамата, аспартата и аминобитурата также снижена в головном мозге ( Agrawal H.C.,1970 ).
Существует также мнение о том, что повышенная концентрация фенилаланина ингибирует активность церебральных гидроксилаз (тирозин-3 гидроксилазы,триптофан-5 гидроксилазы) ( McKean C.M.,1972 ; Butler I.J.,1981 ; Krause W.,1985 ).
Имеются данные и о том, что метаболиты фенилаланина - фенилпируват, фениллактат - обладают токсическим действием. Так, повышенная концентрация фенилпирувата вызывала конвульсии у животных ( Agrawal H.C.,1970 ). В этой связи интересно отметить, что у человека при фенилкетонурии концентрация в спинномозговой жидкости фенилпирувата очень мала ( Antoshechkin A.G.,1991). По данным других исследователей метаболиты фенилаланина вызывали микроцефалию у крыс ( Michals K.,1988 ).
Таким образом, имеющиеся данные не позволяют сделать определенного заключения о биохимических механизмах, лежащих в основе нарушения психического развития при ФКУ.
Заболевание обусловлено рецессивной мутацией, так что проявляется только у гомозигот. При этом заболевании дефектен ген, расположенный в 12-й хромосоме и кодирующий фенилаланингидроксилазу. Часть избыточного фенилаланина выводится с мочой, что позволяет обнаружить нарушение обмена буквально с первых часов жизни ребенка. Разработаны специальные бумажные детекторы (пропитанные FeCl3), которые становятся зелеными при соприкосновении с мочой больного ребенка. При раннем обнаружении этого тяжелого заболевания оно успешно лечится специальной диетой, содержащей продукты с очень небольшим количествов фенилаланина. Если лечение начато с первых дней жизни, ребенок вырастает нормальным.
Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, оба пола поражаются с одинаковой частотой. Средняя частота гетерозиготности по фенилкетонурии 1:70.
Заболевание встречается в Европейских странах, странах Восточного полушария, на Американском и Африканском континентах, Австралии. Однако, в ряде регионов Земного Шара, в частности среди коренного населения островов Полинезии, фенилкетонурия не была выявлена ( Hertzberg M.,1989 ).
Частоты встречаемости фнилкетонкрии варьируют от 1: 4500 (Ирландия) до 1:100000 (Япония). Столь широкая вариабельность распространения заболевания в различных регионах представляет интерес с точки зрения популяционной генетики.
