Шизофрения: гипотезы и молекулярные механизмы развития
В настоящее время существует множество теорий, пытающихся объяснить генетический механизм развития шизофрении. К сожалению, попытки выявить этиологически различные подтипы шизофрении пока не привели к успеху [ Harrison, 1997 ; Roy, 1994 ]. Генетические основы психики человека сложны и представляют собой результат действия множества генов. Это гены, направляющие развитие нервной системы, которые кодируют нейротрансмиттеры , ферменты, участвующие в синтезе нейротрансмиттеров, другие сигнальные молекулы и транспортеры, рецепторы нейротрансмиттеров и регуляторные гены, которые "руководят" как развитием, так и дальнейшим функционированием нервной системы. В течение жизни все эти генетические факторы взаимодействуют друг с другом и с окружающей средой, и формируют мышление, поведение, эмоции человека. Любые изменения, происходящие в генах, которые обеспечивают нормальное функционирование нервной системы, потенциально могут являться факторами риска шизофрении. Молекулярно-генетические исследования шизофрении сфокусированы на идентификации генов, которые участвуют именно в таких процессах, и изучении механизмов, с помощью которых среда модулирует действие этих генов. Таким образом, шизофрения может быть одним заболеванием, вызванным нарушениями в развитии нервной системы с ярко выраженной генетической компонентой. Развитие нервной системы при эмбриогенезе контролируется генами, а среда модифицирует их действие. Негативные факторы окружающей среды, такие, как, например, гипоксия, инфекционные заболевания, взаимодействуя с генотипом, ведут к нейропатологии. Формирование мозга человека (включая апоптоз , образование синаптических связей) происходит в течение 20-30 лет и зависит от многих факторов. В случае шизофрении воздействие на мозг стрессов, гормональных нарушений и других негативных факторов может привести к нейродегенерации, снижению массы мозга и развитию психозов. С другой стороны, шизофрения может представлять собой группу различных заболеваний, обусловленных нарушением развития, которые дают одинаковый патологический фенотип [ Tsuang, 2000 ]. В настоящее время существует несколько гипотез в отношении возможных генетических механизмов развития шизофрении.
1. Шизофрения представляет собой заболевание с одним патогенетическим генотипом, который имеет плейотропное действие. Классическим примером плейотропии является синдром Марфана (нарушение соединительной ткани) который представлен по крайней мере 21 формой [ Dietz et al, 1991 ]. Аналогично, больные шизофреническими заболеваниями могут иметь широкий спектр симптомов, являющихся проявлением единственного дефекта. Существование множества фенотипов, которые осложняют идентификацию патологического генотипа, в таком случае, говорит о том, что данный дефект затрагивает какие-то основополагающие системы организма.
2. Шизофрения является результатом аддитивного взаимодействия нескольких генов и факторов окружающей среды. Каждый из этих факторов сам по себе вносит небольшой вклад, и лишь их взаимодействие приводит к развитию шизофренического фенотипа.
3. Шизофрения может быть результатом проявления различных генетических дефектов, каждый из которых ведет к развитию заболевания. Так же, как, например, при фенилкетонурии мутации в гене фенилаланингидроксилазы (более 200 мутаций) нарушают различные участки в пути метаболизма фенилаланина, результатом чего является умственная отсталость разной степени тяжести [ Eisersmith, 1996 ].
4. Спорадические (несемейные) случаи шизофрении могут быть фенокопиями заболевания, обусловленными факторами среды: психосоциальными, злоупотреблением алкоголем, шизофрения- подобными психозами при эпилепсии, травмами головы, инфекционными заболеваниями и др.
5. Некоторые редкие случаи шизофрении являются результатом крупных хромосомных перестроек [ Tsuang and Faraone, 1995 ].
6. По результатам близнецовых исследований была предложена модель наследования шизофрении с наследуемостью 74-89% без значительного влияния факторов окружающей среды [ McGuffin et al, 1994 ]. В ряде исследований для шизофрении было показано явление антиципации (более ранний возраст начала и более тяжелая форма течения заболевания в последующих поколениях). Этот факт позволил сделать предположение, что заболевание может быть обусловлено экспансией ди- или три- нуклеотидных повторов (или нестабильными мутациями) в каком-то гене, что изменяет его экспрессию [ Bassett and Husted, 1997 ]. Подтверждает эту точку зрения и обнаруженная недавно ассоциация шизофрении с геном NOTCH4 [ Wei and Hemmings, 2000 ]. Пролить свет на действительные механизмы развития шизофрении поможет только четкая классификация шизофренических фенотипов, основанная на нейропатологических и нейропсихиатрических особенностях [ Tsuang, 2000 ].
