Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ): общие сведения
В настоящее время ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента считаются средством "номер один" для лечения гипертонии и сердечно-сосудистой недостаточности [ Todd ea 1986 , Мареев ea 1994 ]. Они эффективны также и при целом ряде других заболеваний сердечно-сосудистой системы (таких как инфаркт миокарда , ишемия [ Pitt ea 16Pi ], атеросклероз [ Fennessy ea 1996 ]), а также считаются незаменимым лекарством для лечения нефропатии (в особенности при диабете) [ Maschio ea 18Ma , Decotret ea 1998 ].
Ангиотензин-превращающий фермент ( АПФ ) - дипептидил карбоксипептидаза , которая удаляет С-концевой дипептид His-Leu, трансформируя ангиотензин 1 в ангиотензин II . АПФ может участвовать в метаболизме ряда других физиологически активных пептидов: брадикинина , вещества P , энкефалинов , однако является, по-видимому, единственным ферментом, превращающим ангиотензин 1 в активную форму. Открываются все новые стороны патофизиологической значимости АПФ: гипертензии различного генеза ( реноваскулярная , эссенциальная , наследственно обусловленная ); почечная патология , включая гипертрофию юкстагломерулярных клеток почек ; атеросклероз , сопряженный с функцией эндотелия кровеносных сосудов; ишемическое повреждение сердца , его гипертрофия и возникновение постишемических аритмий ; когнитивная сфера организма и проблема "качества жизни". Во всех этих случаях генерализованная или "местная", тканевая, активация АПФ может иметь как позитивное (нормализующее), так и негативное (патогенетическое) значение.
АПФ принадлежит к классу металлопротеиназ и ингибируется ЭДТА , 0-фенантролином и не ингибируется диизопропилфторфосфатом (ДИФФ) и бета- меркаптоэтиламином [ Yang, ea 1970 , Кост ea 1997 ]. В медицинской практике и в научных исследованиях в качестве ингибитора АПФ широко используется каптоприл (D-3-меркапто-2-метилпропаноил-L-пролин, SQ 14225) - конкурентный ингибитор АПФ с Ki = 1,3 х10-9 М [ Елисеева ea 1998 , Corvol, ea 1995 , Antonaccio, ea 1981 ].
Большая значимость АПФ привела к созданию многих специфических ингибиторов этого фермента, активно используемых в терапии перечисленных состояний. Такая работа по поиску и испытанию новых групп ингибиторов АПФ постоянно продолжается. Первый из созданных для клиники препаратов был получен в результате стратегии химического дизайна ( каптоприл ), синтезированный Cushman и соавторами, и до сих пор присутствующий на фармакологическом рынке. Среди разрешенных к клиническому применению ингибиторов АПФ можно перечислить:
Каптоприл ( Captopril , SQ 14,225 )
* Зофеноприл ( Zofenopril , SQ 26,991 )
* Фозиноприл ( Fosinopril , SQ 28,555 )
* Эналаприл ( Enalapril , MK-421 )
Лизиноприл ( Lisinopril , МК-521 )
* Рамиприл ( Ramipril , Hoe-498 )
Выделенные звeздочкой соединения являются проформой, которая при гидролизе в организме реализуется в активный ингибитор АПФ.
В последние годы развивается идеология тканеспецифической локализации и функции АПФ, в соответствии с которой ведется поиск новых ингибиторов фермента. Полные "наборы" компонентов ренин-ангиотензиновой системы и экспрессия их генов выявлены в стенке кровеносных сосудов , почках , сердце , репродуктивных органах , мозге . Считается, что пролонгированное антигипертензивное действие ингибиторов зависит от способности препарата связываться с АПФ, локализованным в сосудистой стенке, а также способности проходить через гемато-энцефалический барьер ( центральная регуляция АД ). Исследование терапевтической эффективности ингибиторов АПФ показало, что торможение образования ангиотензина II в миокарде предупреждает его гипертрофию, постишемические аритмии, а также снижает нарушение функций сердца, возникающее при инфаркте миокарда . Открытой для последующих работ остается изучение роли АПФ и его ингибиторов при патологии центральной нервной системы и легочных заболеваниях . Последнее определяется тем, что АПФ, кроме ангиотензина, гидролизует брадикинин, тахикинины и вещество Р.
В гидролизе большого числа наиболее значимых пептидов, помимо АПФ, участвует также нейтральная эндопептидаза ( NEP 24.11 ). Предпринимаются попытки синтеза "общих" ингибиторов для этих двух ферментов ( Foumie-Zaluski M. et al., 1994 ). Cм. обзоры: Unger T. et al., 1994 , Campbell D. et al., 1994 , Cushman D. et al., 1989 , Drazen J. & Shore S., 1993 , Greenwald L. & Becker R., 1994 , Leonetti G. & Cuspidi C., 1995 , Lohn E. et al., 1994 , Vanhoutle P. et al., 1993 .
