PML в p53-зависимом апоптозе
Данные о том, что PML(-)-мыши устойчивы к летальному воздействию гамма-излучения, указывают на то, что PML участвует в ответе на повреждение ДНК. Супрессор опухолей p53 играет ключевую роль в этом процессе. P53(-)-тимоциты полностью резистентны к апоптозу, индуцируемому гамма-излучением, что показывает абсолютную необходимость p53 для индуцируемого повреждением ДНК апоптоза в клетках этого типа. PML(-)-тимоциты устойчивы к апоптозу, индуцируемому гамма-излучением, однако, в меньшей степени, нежели р53(-)-тимоциты ( Guo и др., 2000 ). Более того, в PML(-)-тимоцитах защита от апоптоза коррелирует с ослабленной индукцией генов-мишеней р53, таких, как ген bax или ингибитор клеточного цикла p21 ( Guo и др., 2000 ). PML непосредственно взаимодействует с ДНК-связывающим доменом р53 , связан с р53 в PML-ЯТ , и действует как коактиватор транскрипции р53 . При гамма-излучении р53 активируется несколькими путями, один из них - ацетилирование ( Gu и Roeder, 1997 ). Ацетилирование р53 усиливает его способность к связыванию ДНК и активации транскрипции. В клетках PML(-) индуцируемое гамма- излучением ацетилирование р53 существенно ослаблено , это указывает на то, что PML может регулировать транскрипционную функцию р53, благоприятствующую его ацетилированию ( Guo и др., 2000 ). Хотя PML и не обладает собственной ацетилтрансферазной активностью, он непосредственно связывается с ацетилтрансферазой CBP , а также связан с CBP/p300 и p53 в PML-ЯТ ( Guo и др., 2000 ; Pearson и др., 2000 , а также приведенные в статье ссылки) ( Рис 1 pml ). Примечательно, что способность PML активировать транскрипцию p53 является PML-ЯТ -зависимой, поскольку мутантные формы PML, не способные образовывать PML-ЯТ, но сохраняющие способность к взаимодействию с p53 и CBP, не могут коактивировать транскрипцию р53 ( Guo и др., 2000 ). Более того, только специфическая изоформа PML, обнаруженная в PML-ЯТ, способна модулировать транскрипцию р53 ( Fogal и др., 2000 ; Guo и др., 2000 ). Таким образом, по крайней мере отчасти благодаря PML-ЯТ, PML модулирует функцию р53, усиливая, в свою очередь, его супрессорную активность. Зависит ли полностью транскрипционное влияние PML на р53 от ацетилирования или PML может также влиять на другие посттрансляционные модификации р53, такие, SUMOилирование или фосфорилирование, подлежит выяснению. В этом отношении два обзора показывают, что взаимодействующая с гомеодоменом протеинкиназа-2 (HIPK-2) , также связанная с PML в PML-ЯТ, непосредственно взаимодействует с р53 и фосфорилирует его по остатку серина в 46-м положении , что приводит к активации транскрипции р53 и апоптозу ( Orazi и др., 2002 ; Hofmann и др., 2002 ). Таким образом, фосфорилирование и ацетилирование р53 может происходить в PML-ЯТ. Остается выяснить, не из-за последствий ли разрушения PML-ЯТ ухудшается фосфорилирование p53 киназой HIPK2 по серину 46.
