PML и p53: клеточная пролиферация и старение
Экспрессии PML и других компонентов PML-ЯТ существенно способствует интерферон I-го и II-го типов. Вследствие этого количество и размеры PML-ЯТ увеличиваются ( Zhong и др., 2000b ; Jensen и др., 2001 ). Это предполагает, что PML и PML-ЯТ могут опосредовать регулируемые IFN функции клетки, такие, как рост и супрессорная активность. Разумеется, в экспериментах по сверхэкспрессии с линиями опухолевых клеток из различных источников PML действует как мощный супрессор роста, блокируя фазу G1 клеточного цикла ( Le и др., 1998 , а также приведенные в статье ссылки). Хотя этих данных явно недостаточно ввиду ограниченного числа экспериментов по сверхэкспрессии, проведенных на клеточных линиях, информация, полученная при анализе первичных клеток PML(-), подтверждает их. Мышиные эмбриональные фибробласты (MEF) растут значительно быстрее таковых дикого типа. Любопытно, что PML(+)-MEF обнаруживают среднюю скорость пролиферации; это предполагает, что PML не является достаточным для супрессии роста (см. также ниже). Популяция PML(-)-MEF в S-фазе возрастает в соответствии с падением уровня популяции G0/G1, аналогичное изменение наблюдается у Rb -/-MEF. Возрастание скорости пролиферации также наблюдается у первичных PML(-)-спленоцитов, тимоцитов и кератоцитов ( Wang и др., 1998a , Wang и др., 1998b ). Эти открытия окончательно показали, что PML может функционировать in vivo как негативный регулятор роста .
Полученные данные указывают на то, что PML участвует в индукции блокирования роста и клеточного старения при онкогенной трансформации. Онкогенный RAS ( RASval12 ) запускает процесс клеточного старения , индуцируя экспрессию нескольких опухолевых супрессоров, в том числе р53 и ингибитора CDK p16INK4a . Экспрессия PML также существенно усиливается под влиянием онкогенного RAS. Возрастание уровня содержания белка PML в конечном итоге приводит к увеличению количества и размеров PML-ЯТ ( Ferbeyre и др., 2000 ; Pearson и др., 2000 ). И наоборот, сверхэкспрессия PML приводит к индукции р53 ( Ferbeyre и др., 2000 ). Более того, RASVal12 запускает аккумуляцию p53 в PML-ЯТ , а также индуцирует его ацетилирование и транскрипционную активность ( Pearson и др., 2000 ). PML, р53 и CBP образуют RAS -индуцируемый комплекс in vivo и связаны в PML-ЯТ ( Pearson и др., 2000 ). Однако, уверенность в том, что PML, подобно р53, важен для индукции клеточного старения при онкогенной трансформации, проистекает из того, что в клетках PML(-) индукция старения RasVa112 существенно ослаблена p53 ( Pearson и др., 2000 ). Индуцируемое RASVal12 ацетилирование р53 существенно замедлено в клетках PML(-). Однако, RAS-зависимая индукция р53 не так существенно ослаблена у PML(-) MEF; это показывает, что PML важен для транскрипционной активности р53 , но не для стабильности его экспрессии.
Все эти данные говорят в пользу модели, согласно которой RASVal12 индуцирует экспрессию PML, которая, в свою очередь, облегчает ацетилирование р53 и активацию его транскрипции, что приводит к усилению экспрессии р21 с последующим прекращением роста ( Рис 1 ). Ацетилирование ли высвобождает р53 из PML-ЯТ или вблизи ЯТ происходит транскрипция генов-мишеней р53, подлежит выяснению.
