PML: роль в опухолевой супрессии
В экспериментах по сверхэкспрессии PML супрессирует рост неприкрепленных клеток, трансформированных ERBB2 или Ha-RAS в сочетаниями с онкогенными мутациями p53 или мутациями c-MYC . Это не исключает возможности того, что PML при сверхэкспрессии просто оказывает влияние на цитостатическую и супрессорную активности, а не действует как опухолевый супрессор. В этих экспериментах PML-РКРальфа всегда действует как доминантно-негативный фактор ( Le и др., 1998 ). Более того, поскольку PML(-/- MEF) образуют большое количество колоний, достигая более высокой плотности по сравнению с PML (+/-MEF), они не способны расти на полужидкой среде, подобно полностью трансформированным клеткам ( Wang и др., 1998а ). Таким образом, самый неотразимый довод в пользу супрессорной функции PML проистекает из анализа развития опухолей и лейкемогенеза у мутантов PML(-). Мыши PML(-) бурно размножаются и не подвержены спонтанному развитию опухолей в течение одного года (большинство гомозиготных мутантов подвержены заболеванию в течение первого года жизни, ставя, таким образом, под сомнение "долгосрочное" действие опухолей ( Wang и др., 1998а ). Однако, мыши PML(-) высокочувствительны к опухолям в нескольких моделях физически или химически индуцированного канцерогенеза in vivo (например, усиление папилломагенеза кожи и карциномагенеза при однократном применении индуктора опухолей диметилбензантрацена (ДМБА) с последующей обработкой 12-0-тетра-деканоилфорбол-13-ацетатом (ТФА) ; системные инъекции ДМБА в слюнные железы, обычно вызывающие саркомы и фибросаркомы у животных дикого типа, у мышей PML(-) вызывают большее количество опухолей совершенно иного рода: лимфомы Т- и В-клеток клонального происхождения и злокачественные фиброгистиоцитомы , усиление лейкемогенеза после общей обработки сублетальными дозами ионизирующей радиации (гамма-излучение) ( Wang и др., 1998а , Wang и др., 1998b ). Все эти данные показывают, что in vivo PML действует как опухолевый супрессор; однако, данных о том, что PML препятствует развитию опухоли при соответствующем заболевании, все же не хватало. Как было сказано ранее, PML-РКРалфа может вызвать разрыв PML-ЯТ и выход из них PML и других компонентов PML-ЯТ . Следовательно, инактивация супрессорной функции PML слитным белком может представлять собою решающий момент в развитии лейкемии . Более того, при ОЛП PML сокращен до гемизиготности вследствие t(15;17) . Это может, в свою очередь, облегчать доминантно-негативное действие слитного белка. В поддержку этого предположения говорят данные, полученные при скрещивании in vivo трансгенных мышей PML-РКР с животными PML(-). Инактивация PML выразилась в необычайном возрастании количества случаев лейкемии и ускорении ее начала. Лейкемогенез также существенно ускорялся на фоне PML(+/-), что показывает недостаточность PML для противодействия лейкемогенной функции PML-РКРальфа ( Rego и др., 2001 ).
Эти данные явственно указывают на то, что PML может действовать in vivo как опухолевый супрессор , а также то, что инактивация функции PML может быть решающим в лейкемогенезе при ОЛП. На клеточном уровне PML управляет такими функциями, как индукция апоптоза, подавление роста и клеточное старение при онкогенной трансформации. Эти функции частично зависят от PML-ЯТ и являются ключевыми при супрессорной роли PML ( Рис 2 ).
