Конформационная конверсия (модель прионного превращения)
В результате исследования прионного белка Sup35 дрожжей была сформулирована и подтверждена in vitro модель прионного превращения, получившая название "конформационной конверсии с помощью нуклеации" ( Serio et al., 2000 ). Она заключается в том, что существуют две формы белка: растворенная S-форма и агрегированная A-форма (прионная конформация). Конформационные изменения происходят за счет присоединения S-формы к A-форме. При этом белок в S-форме может находиться как в мономерной, так и в олигомерной форме. Особое свойство мономерного белка заключается в том, что он конформационно нестабилен, поэтому он только с очень малой вероятностью может превращаться в более стабильную A-форму.
Число возможных конформаций столь велико, что одна из них, пусть даже более стабильная, может быть найдена только за очень большое время, и спонтанный S/A переход на уровне мономеров не происходит. Однако он может происходить достаточно быстро при присоединении мономеров к готовым семенам - агрегатам. В отсутствии семян S/A переход может быть облегчен если он происходит в олигомерных комплексах. Такие олигомеры все еще представляют собой S-форму, но их субъединицы имеют значительно меньший набор возможных конформаций. Олигомеры и мономеры находятся в равновесии и могут переходить друг в друга.
В принципе могут существовать три формы олигомеров. Только что образованый олигомер все еще достаточно лабилен и может совершить конформационное превращение в А-форму только за очень большое время. Далее наступает его созревание, при котором происходит дальнейшее ограничение подвижности мономеров. Зрелый олигомер полностью готов к превращению, и оно может происходить очень быстро. Третья форма представляет собой уже агрегат, где мономеры находятся в А-форме. Такой олигомер является минимальным семечком. Таким образом, имеется три скорости S/A перехода, характерных для разных форм белка: мономер - олигомер - зрелый олигомер. Во всех трех случаях скорость перехода значительно возрастает при присоединении молекул к готовому агрегату, а переход мономерной формы без этого вообще не происходит [ Serio ea 2000 ]. Эксперименты, проведенные in vitro с очищенным NM фрагментом Sup35, подтверждают эту модель. Однако точный механизм этого процесса in vivo все еще нуждается в прояснении. Насколько такая модель может быть распространена на прионы млекопитающих, пока не известно.
См. " Молекулярные модели прионного превращения ".
