Катепсины: экспрессия и канцерогенез
Продемонстрировано, что ряд катепсинов вовлечен в развитие раковых опухолей, в первую очередь для цистеиновых катепсина B и катепсина L , а также для аспартильного катепсина D . Высокий уровень экспрессии этих катепсинов предложен как надежный диагностический маркер для плохого прогноза течения заболевания [ Kos, ea 1998 ]. Активация онкогенов , по-видимому, может приводить к изменению функций лизосом , это показано, например, на мышиных фибробластах и эпителиальных клетках молочной железы, трансформированных ras онкогеном ([ Kane, ea 1990 , Sloane, ea 1994 ]).
В раковых клетках, особенно на инвазивных краях опухолей, локализация лизосом часто изменяется с околоядерной на периферическую и содержимое лизосом, как правило, секретируется во внеклеточное пространство [ Koblinski, ea 2000 ]. Вместе с матриксными металлопротеиназами ( MMP ) и системой активации плазминогена секретируемые катепсины принимают участие в деградации экстрацеллюлярного матрикса , что дает возможность увеличить клеточную подвижность , инвазию и ангиогенез .
Исследования, проведенные на in vivo моделях рака, дают убедительные экспериментальные подтверждения таким представлениям. В случае мышиной модели рака поджелудочной железы фармакологическое ингибирование активности цистеиновых катепсинов ингибирует рост опухоли, ее васкулиризацию и инвазивность [ Joyce, ea 2004 ]. С этими данными согласуется другие, полученные на модели глиобластомы мыши и демонстрирующие, что подавление экспрессии катепсина B и MMP-9 значительно снижает инвазию раковых клеток, рост опухоли, и ангиогенез [ Lakka, ea 2004 ].
Наряду с вовлеченностью в прогрессию злокачественных опухолей, катепсин B , катепсин L и катепсин D являются медиаторами лизосомального пути клеточной гибели . Различные сигналы клеточной гибели , такие как, например, активация специфических рецепторов, активация p53, окислительный стресс, могут индуцировать частичную проницаемость лизосомальных мембран и высвобождение катепсинов в цитозоль [ Jaattela, ea 2004 , Guicciardi, ea 2004 ].
В зависимости от степени проницаемости лизосомальных мембран и количества активных катепсинов высвобождаемых в цитоплазму, запускается тот или иной морфологический тип клеточной смерти от апоптоза до некроза . Катепсины активируют классический путь апоптоза , по-видимому, путем расщепления Bid белка , который является членом проапоптотического семейства Blc-2 [ Cirman, ea 2004 ].
При этом наиболее важно отметить, что катепсины способны опосредовать независимую от каспаз программируемую клеточную гибель ( рис. 2 ) даже в том случае, если это раковые клетки с многочисленными дефектами в классическом пути апоптоза [ Jaattela, ea 2004 ].
Таким образом, данные, которые накоплены к настоящему времени, позволяют полагать, что эти изменения в лизосомах могут быть "ахиллесовой пятой" раковых клеток и основой для создания нового метода антираковой терапии. Этот метод основан на увеличении проницаемости лизосомальных мембран, высвобождении катепсинов в цитозоль, что приводит к активизации опосредованного катепсинами пути клеточной гибели [ Erdal, ea 2005 ].
