Картирование сложнонаследуемых признаков: проблемы и решения
С точки зрения генетического анализа большая часть наиболее распространенных заболеваний человека и признаков, имеющих медицинскую значимость, крайне неудобны - они не следуют простому менделевскому принципу моногенного наследования. В числе основных проблем, затрудняющих генетическое картирование сложнонаследуемых признаков и мультифакториальных заболеваний, можно выделить следующие [ Ландер, 1990 ]:
1. Генетические взаимодействия (полигения) . Клинический фенотип может быть результатом действия нескольких генетических локусов. Вклад каждого гена в общую картину формирования признака может быть очень небольшим, а сам признак являться результатом "порогового" эффекта.
2. Генетическая гетерогенность . Одна и та же фенотипическая картина может быть обусловлена мутациями в различных генах. Генетическая гетерогенность - явление, характерное почти для любого наследственного заболевания человека. При картировании генетическая неаллельная гетерогенность ведет к тому, что в одной родословной болезнь может косегрегировать с одним генетическим маркером, а в другой - совершенно с другим.
3. Неполная пенетрантность , в результате которой не все носители мутантного генотипа проявляют свой фенотип. Вероятность проявления мутантного гена зависит как от генетического окружения ("фона"), т.е. тех или иных аллельных вариантов других генов, так и от негенетических факторов (пола, возраста, влияний среды и др.). Таким образом, мутантный аллель может присутствовать и у здоровых людей.
4. Наличие фенокопий . Носители нормального генотипа могут проявлять фенотип, сходный с мутантным, по причинам негенетического характера.
5. Высокая частота в популяции аллеля, связанного с болезнью. Так, например, если заболевание встречается в популяции с частотой более1%, то в родословной могут присутствовать несколько копий одного и того же аллеля, имеющих, однако, разное происхождение и, соответственно, сцепленных с разными маркерами на хромосоме. Это может вызвать сложности при картировании гена [ Chakravarti, 1999 ].
6. Редкость заболевания (или очень низкая частота аллеля, связанного с заболеванием). Отсутствие родословных с несколькими больными индивидами делает практически невозможным изучение болезни методами генетического анализа.
7. Неменделевские механизмы передачи генетической информации: митохондриальное наследование , экспансия повторов , явление геномного импринтинга [ Hall, 1990 ].
Кроме этих общих проблем генетического анализа сложнонаследуемых признаков существуют и другие, более специфические, связанные с методами набора материала и картирования. Так, для генетического анализа очень важна правильная постановка диагноза. Ошибки в клинической диагностике особенно характерны для случаев, когда диагностика основывается на критериях, далеких от физиологических основ болезни (например, при психических заболеваниях). Такие ошибки могут привести как к ложно- позитивной, так и к ложно-негативной классификации индивидов. Другие затруднения возникают, если кандидатный ген оказывается тесно сцепленным с другим кандидатным геном. При этом, как, например, в случае аутоиммунных заболеваний, оказывается крайне сложно разобраться в комплексе сцепленных локусов и выявить именно тот ген, который и отвечает за патологию [ Wei et al, 1993 ]. Для исследований на уровне ДНК отправной точкой служат эпидемиологические исследования заболевания на популяционном и семейном уровне. Данные генетико-эпидемиологических исследований позволяют оценить частоту болезни в популяции, долю семейных случаев, уровень наследуемости и пенетрантности. Наиболее важным при этом является показатель относительного риска, который показывает, насколько риск для родственника больного выше риска в общей популяции [Risch, 1990a]. Чем выше относительный риск, тем выше доля генетических факторов в этиопатогенезе болезни и тем больше вероятность выявить генетические локусы заболевания. При отборе клинического материала для генетических исследований первой задачей является максимальное увеличение относительного риска. Это достигается четким определением диагноза и образованием более однородных групп больных. Однородный клинический фенотип, ранний возраст проявления болезни, семейное накопление заболевания способствуют получению признака, наиболее пригодного для анализа. В ряде случаев оказывается полезным ограничение возраста начала заболевания. Например, при картировании ранней формы рака груди ограничение возраста начала 47 годами позволило картировать ген на 17 хромосоме [ Hall, 1990 ].
Еще один способ улучшить перспективу генетического анализа сложнонаследуемого признака - сфокусироваться на редких этнических группах или изолированных популяциях , для которых характерна большая генетическая аллельная гомогенность, чем для более смешанных популяций [ Wright, 1999 ]. Но, поскольку генов предрасположенности к заболеванию может быть много, их взаимодействие, ведущее к развитию болезни может оказатья уникальным для каждой популяции, а значит гены заболевания идентифицированные для одной популяции могут оказаться не сцеплены с заболеванием в другой.
