ДКНО у человека и канцерогенез
В клетках человека ( табл. 1 ), обнаружено два MutS - подобных комплекса, hMutSa ( hMsh2 + hMsh6 ) и hMutSb ( hMsh2 + hMsh3 ), причем с разным спектром опознаваемых повреждений. Первый взаимодействует с одиночными неспаренными основаниями и вставками, а второй эффективен для петель, включающих 2-3 основания [ Palombo F., Iaccarino I., et al., 1996 , Arnheim N., Shibata D., 1997 ].
Гетеродимер образуется, вероятно, и в структуре MutL -подобных комплексов эукариот: Mlh1 + Pms1 - у дрожжей и Mlh1 + Pms2 у человека. В этом случае у человека выявлен третий гомолог - ген hPMS1 [ Nicolaides N.C., ea, 1994 ].
Cистема ДКНО у высших эукариот усложняется и возможным участием в ней белка PCNA [ Umar A., ea, 1996 ].
Сравнительное изучение системы ДКНО у человека имеет большое медико-биологическое значение. ННРТК , который составляет, по разным оценкам, от 5 до 15 % всех случаев колоректальных раков, сопряжен, главным образом, с повреждениями трех генов hMLH1 (49%), hMSH2 (45%) и hPMS2 (6%) [ Fishel R., Lescoe M.K., et al. 1993 , Leach F.S. Nicolaides N C., et al., 1993 , Kolodner R., 1995 , Arnheim N., Shibata D., 1997 ].
К концу 90-х гг выявлено до 40 мутаций в каждом из первых двух генов и небольшое число в других, включая hPMS2 и hPMS1 [ Kolodner R., 1995 ].
Складывается также и генетическая картина перехода от предрасположенности к заболеванию к его развитию в результате инактивации обоих аллелей одного из генов системы ННРТК [ Arnheim N., Shibata D., 1997 ].
Среди спорадических раковых опухолей различной локализации от 10 до 30 % показывают нестабильность структуры микросателлитной ДНК в их клетках (так называемый фенотип RER#+ (replication error), являющийся результатом неисправленной ошибки репликации ДНК микросателлита), что автоматически подразумевает существование дефекта в системе ДКНО.
Результаты исследований клеточных линий, происходящих из спорадических раковых клеток с фенотипом RER+, показывают, что они несут мутации в генах hMSH2, hMLH1, hPMS2 и GTPB [ Eshelman J.R., Marcowitz S.D.,1995 ].
