Хромосома X: феномен инактивации, общие сведения
Как известно, женский кариотип характеризуется наличием двух хромосом X, а мужской - хромосомами X и Y. Этот факт свидетельствует о несоответствии содержания генетической информации у особей мужского и женского пола. У человека, как и у других млекопитающих, этот дисбаланс экспрессии генов двух хромосом X в женском кариотипе разрешается благодаря инактивации одной из хромосом X во всех клетках ( Heard, Avner, 1994 ; Gartler, Goldman, 2001 ).
Феномен инактивации хромосомы X впервые был описан М. Лайон в 1961 г ( Lyon, 1961 ) у мышей и в 1962г ( Lyon, 1962 ) у других млекопитающих (включая человека) и был охарактеризован, как транскрипционное "молчание" одной из хромосом X у млекопитающих женского пола, за счет которого достигается компенсация в организме продуктов, кодируемых генами хромосомы X. Подобное определение данного феномена остается актуальным и в настоящее время ( Plath et al., 2002 ).
Хотя отцовская хромосома X выборочно неактивна во внезародышевых тканях, в самом эмбрионе селективность процесса инактивации хромосомы X является произвольной. В результате у большинства женских особей наблюдается мозаичная экспрессия материнских и отцовских аллелей локусов хромосомы X. В среднем вклад каждой хромосомы 50%, но поскольку процесс Х-инактивации случайный, то этот вклад теоретически может существенно варьировать ( Belmont, 1996 ).
В отличие от активной, инактивированная хромосома X обладает следующими особенностями:
- полная транскрипционная инактивация ( Graves, Gartler, 1986 ), за исключением некоторых Х-сцепленных генов, неподверженных Х-инактивации, и гена XIST ( Disteche, 1995 );
- конденсация гетерохроматина в интерфазе ( Goto, Monk, 1998 );
- поздняя репликация в S фазе деления клетки ( Takagi, Oshimura 1973 );
- метилирование цитозина CpG динуклеотидов в 5'-положении в Х-сцепленных генах ( Monk, 1986 );
- 5) гипоацетилирование гистона Н4 ( Jeppesen, Turner, 1993 );
- 6) экспрессия гена XIST (X-inactive specific transcript) на инактивированной хромосоме ( Brown et al., 1991 ).
Фактически, селективность процесса Х-инактивации можно представить как случайный выбор инактивации одной из 2-х родительских хромосом X. Наблюдения X-инактивации при анеуплоидиях хромосомы X (т.е. 47,XXX ; 48,ХХХХ ; 48,XXYY ; 49,ХХХХХ ) показывают, что лишь одна из X хромосом всегда активна, тогда как остальные - неактивны. В клетках с тетраплоидным набором аутосом и четырьмя хромосомами X обнаруживают две активные и неактивные хромосомы X ( Goto, Monk, 1998 ).
