Гаплонедостаточность гена muscleblind белков и экспансия повторов
Необходимо отметить, что ведущую роль в патогенезе миотонической дистрофии играет падение уровня muscleblind белков в клетке в результате того, что они в комплексе с СUG или CCUG повторами входят в состав внутриклеточных включений.
Это следует из экспериментов по нокауту muscleblind гена Mbl1 у мышей - гаплонедостаточность этого гена ведет к нарушению сплайсинга, миодистрофии и катаракте ( Kanadia et al, 2003 )
Аналогичный механизм патогенеза через нарушение обмена пре-мРНК и мРНК в клетке может играть роль в патогенезе и ряда других болезней экспансии - в том числе спиномозжечковой атаксии типа 8 (SCA8) и спиномозжечковой атаксии типа 10 (SCA10) и синдрома ломкости Х хромосомы ( Koob et al, 1999 , Matsuura et al, 2000 , Ranum and Day, 2002 , Jacquemont et al. 2003 ).
Подводя итог, можно сказать, что в случае миотонической дистрофии мы имеем сочетание двух механизмов реализации мутации - потери функции в результате гаплонедостаточности (некоторое снижение уровня экспрессии генов DMPK и SIX5) и появления принципиально новой функции (рекрутирование факторов сплайсинга удлиненными транскрибируемыми прямыми повторами).
