Болезнь Паркинсона и LRRK2 (PARK8) ген дардарина
Последним из числа генов моногенных форм болезни Паркинсона был идентифицирован LRRK2 (PARK8) ген, кодирующий белок дардарин ( Funayama M et al, 2002 , Paizan-Ruis C. et al, 2004 , Zimprich A. et al, 2004 ). Эти мутации были сначала выявлены в семьях с аутосомно-доминантной болезнью Паркинсона с поздним началом развития - но затем было обнаружено, что эти мутации встречаются также у больных с спорадической формой заболевания. При этом в гене дардарина выявлена миссенс мутация G2019S. Она найдена у больных из разных этнических групп у больных как с семейной, так и с спорадической формой заболевания и которая является самой частой из всех описанных при болезни Паркинсона точковых мутаций. Мутация G2019S выявлена в популяциях европейского происхождения примерно у 1-2% больных спорадической формой болезни Паркинсона и у 5-7% больных с семейным паркинсонизмом, но крайне редко встречается у монголоидов ( Goldwurm S et al, 2005 , Di_Fonzo A et al, 2005 , Gilks WP et al, 2005 , Deng H et al, 2005 , Gosal D et al, 2005 , Tan EK et al, 2005 , Bialecka M et al, 2005 , Mata IF et al, 2005 , Kay DM et al, 2005 , Lesage S et al, 2005 , Lu CS et al, 2005 ). Анализ сцепленных с мутацией G2019S гаплотипов говорит о том, что скорее всего данная мутация возникла в эволюции человека один раз в Центральной Европе в XIII столетии ( Lesage S. et al, 2005 ).
Cпектр клинических проявлений данной мутации сильно варьирует - она встречается как у больных с классической болезнью Паркинсона с поздним началом развития и тельцами Леви, так и у больных с относительно ранней формой заболевания с атипичными включениями в дофаминэргических нейронах ( Di_Fonzo et al, 2005 ). Данная мутация не является полностью пенетрантной, о чем говорит ее обнаружение у человека в возрасте более 80 лет без каких-либо признаков паркинсонизма ( Kay DM et al, 2005 ), и характерна именно для болезни Паркинсона ( Hernandez D. et al, 2005 ). Функция LRRK2 белка точно не определена и можно только предположить, что его мутации могут приводить к митохондриальной дисфункции . При этом получены противоречивые данные о влиянии вызывающих паркинсонизм мутаций на активность дардарина. Например, West AB et al (2005) показали повышение киназной активности при мутации G2019S , тогда как Korr D. et al (2005) показали снижение активности киназной активности при четырех различных миссенс мутациях в гене дардарина.
