SOD1 мутации приводят к повышению пероксидазных свойств
Гипотеза о развитии оксидантного стресса предполагает, что мутантная SOD1 приобретает повышенные пероксидазные свойства. Это приводит к генерации токсических гидроксильных радикалов , которые повреждают клеточные структуры, включая молекулы ДНК, белков и липиды мембран ( Wiedau-Pazos M et al, 1996 ) ( рис. 14 ). Это предположение было подтверждено в ряде экспериментов. Была отмечена повышенная гидроксил-радикал подобная активность в опыте на трансгенных мышах, экспрессирующих мутантную SOD1 ( Bogdanov MB et al, 1998 ). Получены также иммуногистохимические доказательства оксидативного повреждения в нейрональных тканях больных спорадическим и семейным БДН ( Ferrante RJ et al, 1997 ). Однако гипотезы пероксинитритной и пероксидазной активности были пересмотрены с учетом результатов экспериментов с изменением активности SOD1 в мышиных моделях БДН. Были получены мыши с мутацией G85R SOD1 на фоне нокаута гена мыши Sod1 и на фоне повышенной экспрессии гена Sod1 мыши. Было сделано предположение, что отсутствие SOD1 дикого типа в SOD1 G85R трансгенных мышах мутантах должно приводить к повышенному уровню супероксид анион радикалов, и следовательно, к продукции пероксинитрита. В случае повышенной активности нормальной Sod1 ожидался обратный эффект ( рис. 14 ). Подобные аргументы относились и к гипотезе пероксидазной активности. Однако ни удаление эндогенного гена Sоd1 мыши, ни повышение активности этого гена не влияло на течение заболевания у G85R SOD1 мышей ( Bruijn LI et al, 1998 ). Таким образом, эти результаты не согласуются с предполагаемым механизмом оксидативного повреждения ( Julien J-P., 2001 ).
