Оксидантный стресс - причина повреждения клеток при БДН
Одним из универсальных механизмов повреждения клеток при неврологических заболеваниях, в частности при БДН, является оксидантный стресс. Это повреждающее действие, которое оказывают на клетки свободные радикалы вследствие увеличения их продукции, ослабления ферментативных механизмов антиоксидантной защиты либо сочетания этих факторов.
Причиной усиленной генерации интермедиаторов О2 в ЦНС может быть не только эксайтотоксическая активация, но и нарушения митохондриального окисления, ионный дисбалланс в нервной ткани, нарушения антиоксидантной системы . Повреждающее действие интермедиаторов О2 связано с блоком SH групп ферментов и их инактивацией, гидроксилированием оснований ДНК, ее фрагментацией и развитием различных мутаций, развитием ПОЛ и соответствующей дестабилизацией мембран, а также с дестабилизацией полисахаридов и нарушением структуры межклеточного матрикса. Метаболиты О2 и вторичные продукты ПОЛ усиливают эксайтотоксичность , нарушая систему обратного захвата глутамата и блокируя ряд ферментных систем утилизации нейротрансмиттера, что образует замкнутую цепь патологических реакций в ЦНС.
Свободные радикалы, в частности, активные формы кислорода - это продукты метаболизма целого ряда окислительно-восстановительных реакций. К таким соединениям относятся супероксид-анион , гидроксил-радикал , пероксинитрит Супероксиданионы представляют собой высокогидрофильные соединения, которые могут выступать как в качестве окислителя, так и восстановителя. В клетке основным механизмом утилизации супероксиданионов является реакция дисмутации . Контролируемая ферментами супероксид дисмутазами , она приводит к образованию перекиси водорода и молекулярного кислорода ( Andersen P.M. et al, 2003 ). Нарушения в реакции дисмутации может привести к накоплению супероксид анионов и перекиси водорода, которые могут оказывать повреждающее действие на клетку. При этом воздействие может быть как прямым связывание с SH группами белков с последующей их функциональной инактивацией, гидроксилирование оснований ДНК и др., так и опосредованным. Во втором случае супероксид- анион может связываться с окисью азота NO , образуя свободно радикальное соединение пероксинит , которое блокирует тироксиназу , входящую в активный центр всех рецепторов к нейротрофическим факторам . Блокирование рецепторов нейротрофинов является важным звеном в процессе гибели клеток, особенно нейронов ( Владимиров Ю.А. и др., 1991 ). Основными ферментами, играющими ключевую роль в утилизации свободных радикалов и оксидативного повреждения клетки, являются супероксиддисмутазы CОД .
